Évaluation de la monothérapie CPX-351 dans la leucémie myéloïde aiguë secondaire à un néoplasme myéloprolifératif (CPX-351 TA-SMP)
Une étude de phase II sur la monothérapie CPX-351 dans la leucémie myéloïde aiguë
Les trois néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) classiques comprennent la polycythémie vraie (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primitive (PMF). L'histoire naturelle de ces NMP est l'évolution possible vers la leucémie aiguë myéloïde (phase NMP-blastique) à pourcentage variable selon l'entité. La transformation leucémique du NMP survient chez 8 % à 23 % des patients atteints de myélofibrose primaire (PMF) au cours des 10 premières années suivant le diagnostic et chez 4 % à 8 % des patients atteints de polycythémie vraie (PV) et de thrombocytose essentielle (TE) dans les 18 ans suivant le diagnostic . Le risque de transformation leucémique est augmenté par l'exposition à une chimiothérapie cytotoxique. La pathogenèse moléculaire de la phase blastique du MPN reste un domaine de recherche actif.
Le pronostic des NMP en phase blastique est très sombre : environ 50 % des patients sont considérés comme éligibles à un traitement intensif (c. chimiothérapie d'induction conventionnelle avec anthracyclines et cytarabine). Les patients qui ne sont pas aptes à une telle approche de traitement intensif en raison de leur âge ou de comorbidités sont traités avec des agents hypométhylants, une chimiothérapie palliative à faible dose ou des soins de soutien. Néanmoins, il existe un besoin d'approches thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées afin d'augmenter le taux de réponse et donc les taux de transplantation qui devraient se traduire par une amélioration de la survie.
CPX-351 est une nouvelle formulation de cytarabine et de daunorubicine encapsulées à un rapport molaire fixe de 5:1 dans des liposomes qui exploite la synergie médicament-médicament dépendante du rapport molaire pour améliorer l'efficacité antileucémique.
Sur la base des similitudes entre le syndrome post-myélodysplasique (SMD) et la LAM secondaire post-MPN en termes de résistance de la maladie à la chimiothérapie, de profil de patient fragile, l'hypothèse émise est que le CPX-351 pourrait améliorer les résultats de la chimiothérapie d'induction sans augmenter sa toxicité et peut donc augmenter la proportion de patients qui pourraient bénéficier d'une allogreffe de cellules souches (GCS).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal de l'étude est d'évaluer le taux de rémission complète (RC/RCi) après traitement par CPX-351 chez des patients atteints de LAM secondaire à des néoplasmes myéloprolifératifs (LAM post-MPN).
L'hypothèse émise est que le traitement avec CPX-351 améliorera le taux de réponse historique de 45 % à 65 %. La conception exacte de phase II en une seule étape a été utilisée pour calculer le nombre de patients. L'hypothèse nulle H0 est que la probabilité p du taux CR/CRi avec CPX351 est égale ou inférieure au taux historique p0 de 45 % (H0 : p≤p0). L'hypothèse alternative H1 qui est p>p0, en supposant que le taux CR/CRi sera de 65 % en utilisant CPX351. En considérant un risque alpha de 5% et une puissance de 80%, 42 patients seront inclus, et H0 sera rejeté si au moins 25 patients obtiennent une RC/RCi (R-project, package « clinfun »).
Période d'inclusion : 36 mois
Durée du traitement (6 mois) :
- un ou deux cycles de traitement d'induction avec CPX-351 (selon l'obtention de CR/CRi). Si la RC/RCi n'est pas atteinte après la phase d'induction, les patients quitteront l'étude.
- 2 cycles de thérapie de consolidation avec CPX-351 (les patients pour lesquels un allo-SCT est prévu recevront au maximum un cycle de consolidation)
Tous les patients inclus seront suivis pendant 60 jours après la fin du traitement (EOT) ou à la date de l'allogreffe de cellules souches, le cas échéant : la visite de suivi à 60 jours sera la visite de fin d'étude (EOS). La chimiothérapie anti-leucémique administrée après rechute sera enregistrée.
Après la fin de l'étude, les sujets seront suivis à intervalles réguliers (tous les 3 mois) pour recueillir des informations sur la survie et l'état de la maladie (rechute) des sujets. Le statut de survie sera recueilli jusqu'au décès, au retrait du consentement ou perdu de vue, selon la première éventualité.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Amiens, France, 80054
- AMIENS - CHU Amiens Picardie
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Angers, France, 49933
- ANGERS - CHU - Maladies du sang
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Avignon, France, 84000
- AVIGNON - Centre Hospitalier
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Bayonne, France, 64109
- BAYONNE - CH de la Côte Basque - Hématologie
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Bobigny, France, 93009
- AVICENNE - Centre de Recherche Clinique
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Brest, France, 29609
- BREST - Hôpital Morvan
-
Caen, France, 14033
- CAEN - CHU Caen - IHBN
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Clamart, France, 92140
- CLAMART - Hôpital d'Instruction des Armées de Percy
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Clermont-Ferrand, France, 63000
- Clermont-Ferrand - Chu Estaing
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Créteil, France, 94000
- CRETEIL - CHU Henri Mondor
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Grenoble, France, 38043
- Grenoble - CHUGA - Hématologie Clinique
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Lille, France, 59037
- LILLE CHU - Hôpital Claude Huriez
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Limoges, France, 87042
- LIMOGES - CHU Dupuytren 1
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Lyon, France, 69008
- LYON-Centre Léon Bérard
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Marseille, France, 13000
- Marseille - Institut Paoli-Calmettes
-
Montpellier, France, 34295
- MONTPELLIER - Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
-
Nantes, France, 44093
- NANTES - Hôpital Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
-
Nice, France, 06189
- Nice - Centre Antoine Lacassagne
-
Nice, France, 06202
- NICE - CHU - Hopital Archet 1
-
Nîmes, France, 30029
- NIMES - CHU Caremeau
-
Orléans, France, 44100
- ORLEANS - CHR - Hématologie
-
Paris, France, 75475
- Paris saint Louis
-
Paris, France, 75012
- Paris St Antoine
-
Pessac, France, 33600
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
-
Pierre-Bénite, France, 69036
- LYON HCL - CH Lyon Sud
-
Poitiers, France, 86000
- POITIERS - Hôpital La Milétrie - Hématologie Clinique
-
Reims, France, 51100
- REIMS - Hôpital Robert Debré - Hématologie Clinique
-
Rennes, France, 35033
- RENNES - Hôpital Pontchaillou - Hématologie
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Strasbourg, France, 67033
- Strasbourg - Icans
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Toulouse, France, 31059
- Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
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Tours, France, 37000
- TOURS - Hôpital Bretonneau
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Vandœuvre-lès-Nancy, France, 54500
- NANCY - CHU de Brabois
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Versailles, France
- VERSAILLES - Hôpital André Mignot
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Villejuif, France
- Institut Gustave Roussy
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de LAM nouvellement secondaire selon la classification OMS 2016 suite à un antécédent de Tumeur Myéloproliférative incluant Thrombocytémie Essentielle (TE), Polyglobulie Vera (PV), Myélofibrose primaire ou secondaire
- Statut de performance 2 Classement de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Admissible à la chimiothérapie intensive standard
- Absence de maladie cardiovasculaire sévère concomitante qui rendrait impossible une chimiothérapie intensive, c'est-à-dire arythmies nécessitant un traitement chronique, insuffisance cardiaque congestive ou cardiopathie ischémique symptomatique, fonction ventriculaire gauche réduite évaluée par acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50% par échocardiographie ou MUGA
Le patient doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :
Rénal
- Créatinine sérique : < 2 mg/dl OU clairance de la créatinine calculée* : ≥ 30 mL/min selon la formule MDRD pour les patients dont les taux de créatinine sont > 1,5 X la limite supérieure normale (LSN) de l'établissement
Hépatique
- Bilirubine totale sérique : ≤ 2,5 X LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale ≥ 2 mg/dL sauf si le syndrome de Gilbert
- Aspartate-Amino-Transferase (ASAT) et Alanine-Transaminase (ALAT): ≤ 2,5 fois la LSN
- Phosphatase alcaline : ≤ 5 X LSN, si > 2,5 X LSN, alors la fraction hépatique doit être ≤ 2,5 X LSN *La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
- L'espérance de vie doit être d'au moins 12 semaines selon l'évaluation de l'investigateur
- Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (β-hCG) dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de CPX-351. Les patientes qui ne sont pas post-ménopausées, sans règles depuis > 2 ans ou stérilisées chirurgicalement, devront utiliser des méthodes de contraception de barrière adéquates pour éviter une grossesse ou accepter de s'abstenir de tomber enceinte tout au long de l'étude, à partir de la visite 1.
- Les patients de sexe masculin acceptent d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude. Il faut conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant pendant qu'ils reçoivent le CPX-351 et pendant les 3 mois suivant l'étude.
- Les patients ont la capacité de comprendre et la volonté de signer un formulaire de consentement éclairé indiquant la nature expérimentale de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Types mixtes MPN/MDS
- Traitement antérieur pour la transformation de la LMA, sauf pour l'hydroxyurée
- Traitement antérieur par des facteurs de croissance tels que l'érythropoïétine alfa (EPO) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), chimiothérapie orale à faible dose ou chimiothérapie par agents hypométhylants administrée en phase chronique de NMP dans les 30 jours précédant l'inclusion, à l'exception de l'hydroxyurée .
- Maladie sous-jacente non contrôlée ou circonstances qui pourraient limiter l'observance de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque incontrôlée, pancréatite ou conditions psychiatriques ou sociales pouvant interférer avec l'observance du patient.
- Infection active et incontrôlée
- Participation actuelle ou participation à une étude avec un composé ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant l'administration initiale du médicament à l'étude
- Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë.
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou tumeur maligne liée au VIH
- Infection par l'hépatite B ou l'hépatite C cliniquement active.
- Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du CPX-351.
- Deuxième tumeur maligne actuellement active, autre que le cancer de la peau autre que le mélanome et le carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, s'ils sont exempts de tumeurs malignes antérieures depuis plus de 3 ans ou sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %
- Preuve clinique de la leucémie du système nerveux central.
- Grossesse ou allaitement pendant la durée prévue de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: CPX351
Induction : les patients recevront un traitement d'induction avec CPX-351 100 U/m2 les jours 1, 3 et 5. Les patients qui n'obtiennent pas de RC/RCi après le cycle d'induction se verront proposer un deuxième traitement d'induction avec CPX-351 100 U/ m2 les jours 1 et 3, au choix des enquêteurs.
Si la RC/RCi n'est pas atteinte après le deuxième cycle d'induction, les patients quitteront l'étude Consolidation : les patients en RC/RCi après le cycle d'induction recevront jusqu'à 2 cours de traitement de CONSOLIDATION avec CPX-351 65 U/m2 les jours 1 et 3 Les doses de CPX351 pourraient être réduites à 65 U/m2 le jour 1 en cas de toxicité inacceptable suite à la cure précédente.
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Induction : les patients recevront un traitement d'induction avec CPX-351 100 U/m2 les jours 1, 3 et 5. Les patients qui n'obtiennent pas de RC/RCi après le cycle d'induction se verront proposer un deuxième traitement d'induction avec CPX-351 100 U/ m2 les jours 1 et 3, au choix des enquêteurs. Si la RC/RCi n'est pas atteinte après le deuxième cycle d'induction, les patients quitteront l'étude Consolidation : les patients en RC/RCi après le cycle d'induction recevront jusqu'à 2 cours de traitement de consolidation avec CPX-351 65 U/m2 les jours 1 et 3. Les doses de CPX351 pourraient être réduites à 65 U/m2 le jour 1 en cas de toxicité suite au cours précédent. Allo-SCT : les patients pour lesquels une allo-SCT est prévue recevront au maximum un cycle de consolidation |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de RC/RCi après le premier traitement d'induction
Délai: Après 28 à 42 jours après un cycle de 5 jours de CPX351
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Taux de CR/CRi selon les critères ELN2017
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Après 28 à 42 jours après un cycle de 5 jours de CPX351
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Taux de RC/RCi après le deuxième traitement d'induction
Délai: Le cas échéant, après 28 à 31 jours après un deuxième cycle de 3 jours de CPX351
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Taux de CR/CRi selon les critères ELN2017
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Le cas échéant, après 28 à 31 jours après un deuxième cycle de 3 jours de CPX351
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jérôme REY, MD, French Innovative Leukemia Organisation
Publications et liens utiles
Publications générales
- Courtier F, Carbuccia N, Garnier S, Guille A, Adelaide J, Cervera N, Gelsi-Boyer V, Mozziconacci MJ, Rey J, Vey N, Chaffanet M, Birnbaum D, Murati A. Genomic analysis of myeloproliferative neoplasms in chronic and acute phases. Haematologica. 2017 Jan;102(1):e11-e14. doi: 10.3324/haematol.2016.152363. Epub 2016 Oct 14. No abstract available.
- Luque Paz D, Jouanneau-Courville R, Riou J, et al. Leukemic evolution of polycythemia vera and essential thrombocythemia: genomic profiles predict time to transformation. Blood Adv. 2020;4(19):4887-4897. Blood Adv. 2020 Nov 24;4(22):5651. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003711. No abstract available.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CPX-351 TA-SMP
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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