Avaliação da monoterapia com CPX-351 na leucemia mielóide aguda secundária a neoplasia mieloproliferativa (CPX-351 TA-SMP)
Um estudo de fase II da monoterapia com CPX-351 na leucemia mielóide aguda
As três neoplasias mieloproliferativas clássicas (MPNs) incluem policitemia Vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF). A história natural desses MPNs é a possível progressão para leucemia mieloide aguda (fase MPN-blástica) em percentual variável dependendo da entidade. A transformação leucêmica do NMP ocorre em 8% a 23% dos pacientes com mielofibrose primária (PMF) nos primeiros 10 anos após o diagnóstico e em 4% a 8% dos pacientes com policitemia vera (PV) e trombocitose essencial (ET) dentro de 18 anos após o diagnóstico . O risco de transformação leucêmica é aumentado pela exposição à quimioterapia citotóxica. A patogênese molecular da fase blástica do MPN continua sendo uma área de pesquisa ativa.
O prognóstico dos NMPs da fase blástica é muito ruim: aproximadamente 50% dos pacientes são considerados elegíveis para tratamento intensivo (ou seja, regime de quimioterapia de indução convencional com antraciclinas e citarabina). Os pacientes que não estão aptos para essa abordagem de tratamento intensivo devido à idade ou comorbidades, são tratados com agentes hipometilantes, quimioterapia paliativa de baixa dose ou cuidados de suporte. No entanto, há necessidade de abordagens de tratamento mais eficazes e melhor toleradas, a fim de aumentar a taxa de resposta e, portanto, as taxas de transplante que devem se traduzir em melhor sobrevida.
CPX-351 é uma nova formulação de citarabina e daunorrubicina encapsulada em uma razão molar fixa de 5:1 em lipossomas que explora a sinergia droga-droga dependente da razão molar para aumentar a eficácia antileucêmica.
Com base nas semelhanças entre a síndrome pós-mielodisplásica (SMD) e a LMA secundária pós-MPN em termos de resistência da doença à quimioterapia, de perfil de paciente frágil, as hipóteses levantadas são de que o CPX-351 pode melhorar os resultados da quimioterapia de indução sem aumentar sua toxicidade e portanto, pode aumentar a proporção de pacientes que poderiam se beneficiar de um transplante alogênico de células-tronco (SCT).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo primário do estudo é avaliar a taxa de Remissão Completa (CR/CRi) após o tratamento com CPX-351 em pacientes com LMA secundária a neoplasias mieloproliferativas (LMA pós-MPN).
A hipótese levantada é que o tratamento com CPX-351 melhorará a taxa de resposta histórica de 45% para 65%. O design exato da Fase II de estágio único foi usado para calcular o número de pacientes. A hipótese nula H0 é que a probabilidade p da taxa CR/CRi com CPX351 é igual ou menor que a taxa histórica p0 de 45% (H0: p≤p0). A hipótese alternativa H1 que é p>p0, supondo que a taxa CR/CRi será de 65% usando CPX351. Considerando um risco alfa de 5% e um poder de 80%, 42 pacientes serão incluídos, e H0 será rejeitada se pelo menos 25 pacientes atingirem CR /CRi (R-project, pacote "clinfun").
Período de inclusão: 36 meses
Período de tratamento (6 meses):
- um ou dois ciclos de tratamento de indução com CPX-351 (dependendo da obtenção de CR/CRi). Se CR/CRi não for alcançado após a fase de indução, os pacientes sairão do estudo.
- 2 cursos de terapia de consolidação com CPX-351 (pacientes para os quais um alo-SCT está planejado receberão no máximo um ciclo de consolidação)
Todos os pacientes incluídos serão acompanhados por 60 dias após o Fim do Tratamento (EOT) ou na data do transplante alogênico de células-tronco, quando apropriado: a visita de acompanhamento do dia 60 será a visita do Fim do Estudo (EOS). A quimioterapia antileucêmica administrada após a recidiva será registrada.
Após a conclusão do estudo, os indivíduos serão acompanhados em intervalos regulares (a cada 3 meses) para coletar informações sobre a sobrevivência dos indivíduos e o estado da doença (recaída). O status de sobrevivência será coletado até a morte, retirada do consentimento ou perda do acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amiens, França, 80054
- AMIENS - CHU Amiens Picardie
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Angers, França, 49933
- ANGERS - CHU - Maladies du sang
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Avignon, França, 84000
- AVIGNON - Centre Hospitalier
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Bayonne, França, 64109
- BAYONNE - CH de la Côte Basque - Hématologie
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Bobigny, França, 93009
- AVICENNE - Centre de Recherche Clinique
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Brest, França, 29609
- BREST - Hôpital Morvan
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Caen, França, 14033
- CAEN - CHU Caen - IHBN
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Clamart, França, 92140
- CLAMART - Hôpital d'Instruction des Armées de Percy
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Clermont-Ferrand, França, 63000
- Clermont-Ferrand - Chu Estaing
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Créteil, França, 94000
- CRETEIL - CHU Henri Mondor
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Grenoble, França, 38043
- Grenoble - CHUGA - Hématologie Clinique
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Lille, França, 59037
- LILLE CHU - Hôpital Claude Huriez
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Limoges, França, 87042
- LIMOGES - CHU Dupuytren 1
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Lyon, França, 69008
- LYON-Centre Léon Bérard
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Marseille, França, 13000
- Marseille - Institut Paoli-Calmettes
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Montpellier, França, 34295
- MONTPELLIER - Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
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Nantes, França, 44093
- NANTES - Hôpital Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
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Nice, França, 06189
- Nice - Centre Antoine Lacassagne
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Nice, França, 06202
- NICE - CHU - Hopital Archet 1
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Nîmes, França, 30029
- NIMES - CHU Caremeau
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Orléans, França, 44100
- ORLEANS - CHR - Hématologie
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Paris, França, 75475
- Paris saint Louis
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Paris, França, 75012
- Paris St Antoine
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Pessac, França, 33600
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
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Pierre-Bénite, França, 69036
- LYON HCL - CH Lyon Sud
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Poitiers, França, 86000
- POITIERS - Hôpital La Milétrie - Hématologie Clinique
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Reims, França, 51100
- REIMS - Hôpital Robert Debré - Hématologie Clinique
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Rennes, França, 35033
- RENNES - Hôpital Pontchaillou - Hématologie
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Strasbourg, França, 67033
- Strasbourg - Icans
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Toulouse, França, 31059
- Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
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Tours, França, 37000
- TOURS - Hôpital Bretonneau
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54500
- NANCY - CHU de Brabois
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Versailles, França
- VERSAILLES - Hôpital André Mignot
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Villejuif, França
- Institut Gustave Roussy
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de LMA recém-secundária de acordo com a classificação da OMS 2016 após um antecedente de Neoplasia Mieloproliferativa, incluindo Trombocitemia Essencial (ET), Policitemia Vera (PV), Mielofibrose primária ou secundária
- Status de desempenho 2 classificação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Elegível para quimioterapia intensiva padrão
- Ausência de doença cardiovascular grave concomitante que impossibilitaria a quimioterapia intensiva, ou seja, arritmias que requerem tratamento crônico, insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardíaca isquêmica sintomática, função ventricular esquerda reduzida avaliada por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma. Fração de ejeção cardíaca ≥ 50% por ecocardiografia ou MUGA
O paciente deve ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:
Renal
- Creatinina sérica: < 2 mg/dl OU depuração de creatinina calculada*: ≥ 30 mL/min pela fórmula MDRD para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 X limite superior normal (LSN) institucional
hepático
- Bilirrubina total sérica: ≤ 2,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total ≥ 2 mg/dL, exceto na síndrome de Gilbert
- Aspartato-Amino-Transferase (ASAT) e Alanina-Transaminase (ALAT): ≤ 2,5 vezes LSN
- Fosfatase Alcalina: ≤ 5 X LSN, se > 2,5 X LSN, então a fração hepática deve ser ≤ 2,5 X LSN *A depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
- A expectativa de vida deve ser de 12 semanas, pelo menos, de acordo com a avaliação do investigador
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (β-hCG) dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose de CPX-351. Pacientes do sexo feminino que não estão na pós-menopausa, sem menstruação por > 2 anos ou esterilizadas cirurgicamente, terão que usar métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez ou concordar em abster-se de engravidar durante o estudo, começando com a Visita 1.
- Os pacientes do sexo masculino concordam em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo. Os homens devem ser aconselhados a não gerar filhos enquanto estiverem recebendo CPX-351 e por 3 meses após o estudo.
- Os pacientes têm a capacidade de entender e estão dispostos a assinar um formulário de consentimento informado, indicando a natureza investigativa do estudo.
Critério de exclusão:
- Tipos mistos MPN/MDS
- Terapia prévia para transformação de AML, exceto para hidroxiureia
- Tratamento prévio com fatores de crescimento como eritropoietina alfa (EPO) ou fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), quimioterapia oral de baixa dose ou quimioterapia com agentes hipometilantes administrados na fase crônica do NMP nos 30 dias anteriores à inclusão, exceto hidroxiureia .
- Doença subjacente não controlada ou circunstâncias que possam limitar a adesão ao estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, pancreatite ou condições psiquiátricas ou sociais que possam interferir na adesão do paciente.
- Infecção ativa e descontrolada
- Participação atual ou participação em um estudo com um composto ou dispositivo experimental dentro de 30 dias após a dosagem inicial com o medicamento do estudo
- Pacientes com leucemia promielocítica aguda.
- Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou malignidade relacionada ao HIV
- Infecção por hepatite B ou hepatite C clinicamente ativa.
- Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do CPX-351.
- Segunda malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doenças malignas anteriores por > 3 anos ou são considerados pelo seu médico como tendo menos de 30% de risco de recaída
- Evidência clínica de Leucemia do Sistema Nervoso Central.
- Gravidez ou amamentação durante a duração prevista do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: CPX351
Indução: os pacientes receberão tratamento de indução com CPX-351 100 U/m2 nos dias 1, 3 e 5. Os pacientes que não conseguirem atingir CR/CRi após o ciclo de indução receberão um segundo curso de indução de CPX-351 100 U/ m2 nos dias 1 e 3, a critério dos investigadores.
Se CR/CRi não for alcançado após o segundo ciclo de indução, os pacientes sairão do estudo Consolidação: os pacientes em CR/CRi após o ciclo de indução receberão até 2 cursos de terapia de CONSOLIDAÇÃO com CPX-351 65 U/m2 nos dias 1 e 3 As doses de CPX351 podem ser reduzidas para 65 U/m2 no dia 1 em caso de toxicidade inaceitável após o curso anterior.
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Indução: os pacientes receberão tratamento de indução com CPX-351 100 U/m2 nos dias 1, 3 e 5. Os pacientes que não conseguirem atingir CR/CRi após o ciclo de indução receberão um segundo curso de indução de CPX-351 100 U/ m2 nos dias 1 e 3, a critério dos investigadores. Se CR/CRi não for alcançado após o segundo ciclo de indução, os pacientes sairão do estudo Consolidação: pacientes em CR/CRi após o ciclo de indução receberão até 2 cursos de terapia de consolidação com CPX-351 65 U/m2 nos dias 1 e 3. As doses de CPX351 podem ser reduzidas para 65 U/m2 no dia 1 em caso de inaceitável toxicidade após o curso anterior. Allo-SCT: pacientes para os quais um allo-SCT está planejado receberão no máximo um ciclo de consolidação |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de CR/CRi após a primeira terapia de indução
Prazo: Após 28 a 42 dias após um ciclo de 5 dias de CPX351
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Taxa de CR/CRi de acordo com os critérios ELN2017
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Após 28 a 42 dias após um ciclo de 5 dias de CPX351
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Taxa de CR/CRi após a segunda terapia de indução
Prazo: Se aplicável, após 28 a 31 dias após um segundo ciclo de 3 dias de CPX351
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Taxa de CR/CRi de acordo com os critérios ELN2017
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Se aplicável, após 28 a 31 dias após um segundo ciclo de 3 dias de CPX351
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jérôme REY, MD, French Innovative Leukemia Organisation
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Courtier F, Carbuccia N, Garnier S, Guille A, Adelaide J, Cervera N, Gelsi-Boyer V, Mozziconacci MJ, Rey J, Vey N, Chaffanet M, Birnbaum D, Murati A. Genomic analysis of myeloproliferative neoplasms in chronic and acute phases. Haematologica. 2017 Jan;102(1):e11-e14. doi: 10.3324/haematol.2016.152363. Epub 2016 Oct 14. No abstract available.
- Luque Paz D, Jouanneau-Courville R, Riou J, et al. Leukemic evolution of polycythemia vera and essential thrombocythemia: genomic profiles predict time to transformation. Blood Adv. 2020;4(19):4887-4897. Blood Adv. 2020 Nov 24;4(22):5651. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003711. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CPX-351 TA-SMP
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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