Evaluación de la monoterapia con CPX-351 en la leucemia mieloide aguda secundaria a neoplasia mieloproliferativa (CPX-351 TA-SMP)
Un estudio de fase II de la monoterapia con CPX-351 en la leucemia mieloide aguda
Las tres neoplasias mieloproliferativas clásicas (MPN) incluyen policitemia Vera (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis primaria (PMF). La historia natural de estas NMP es la posible progresión a leucemia mieloide aguda (NMP-fase blástica) en porcentaje variable según la entidad. La transformación leucémica de la MPN ocurre en el 8% al 23% de los pacientes con mielofibrosis primaria (PMF) en los primeros 10 años después del diagnóstico y en el 4% al 8% de los pacientes con policitemia vera (PV) y trombocitosis esencial (ET) dentro de los 18 años posteriores al diagnóstico . El riesgo de transformación leucémica aumenta con la exposición a la quimioterapia citotóxica. La patogenia molecular de la fase blástica de MPN sigue siendo un área de investigación activa.
El pronóstico de las MPN en fase blástica es muy malo: aproximadamente el 50% de los pacientes se consideran aptos para un tratamiento intensivo (es decir, régimen convencional de quimioterapia de inducción con antraciclinas y citarabina). Los pacientes que no son aptos para este enfoque de tratamiento intensivo debido a la edad o las comorbilidades, se tratan con agentes hipometilantes, quimioterapia paliativa en dosis bajas o atención de apoyo. Sin embargo, existe la necesidad de enfoques de tratamiento más efectivos y mejor tolerados para aumentar la tasa de respuesta y, por lo tanto, las tasas de trasplante que deberían traducirse en una mejor supervivencia.
CPX-351 es una nueva formulación de citarabina y daunorrubicina encapsulada en una relación molar fija de 5:1 en liposomas que aprovecha la sinergia fármaco-fármaco dependiente de la relación molar para mejorar la eficacia antileucémica.
En base a las similitudes entre el síndrome post mielodisplásico (SMD) y la LMA secundaria post NMP en términos de resistencia de la enfermedad a la quimioterapia, de perfil de paciente frágil, la hipótesis formulada es que CPX-351 puede mejorar los resultados de la quimioterapia de inducción sin aumentar su toxicidad y por lo tanto, puede aumentar la proporción de pacientes que podrían beneficiarse de un trasplante alogénico de células madre (SCT).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal del estudio es evaluar la tasa de remisión completa (RC/CRi) después del tratamiento con CPX-351 en pacientes con AML secundaria a neoplasias mieloproliferativas (LMA post-MPN).
La hipótesis que se hace es que el tratamiento con CPX-351 mejorará la tasa de respuesta histórica del 45% al 65%. Se utilizó el diseño exacto de Fase II de etapa única para calcular el número de pacientes. La hipótesis nula H0 es que la probabilidad p de tasa CR/CRi con CPX351 es igual o menor que la tasa histórica p0 del 45% (H0: p≤p0). La hipótesis alternativa H1 que es p>p0, suponiendo que la tasa CR/CRi será del 65% usando CPX351. Considerando un riesgo alfa del 5% y una potencia del 80%, se incluirán 42 pacientes, y se rechazará H0 si al menos 25 pacientes alcanzan RC/RCi (R-project, paquete "clinfun").
Período de inclusión: 36 meses
Período de tratamiento (6 meses) :
- uno o dos ciclos de tratamiento de inducción con CPX-351 (dependiendo de la consecución de CR/CRi). Si no se logra CR/CRi después de la fase de inducción, los pacientes abandonarán el estudio.
- 2 cursos de terapia de consolidación con CPX-351 (los pacientes para los que se planifique un alo-SCT recibirán un máximo de un ciclo de consolidación)
Todos los pacientes incluidos serán seguidos durante 60 días después de la finalización del tratamiento (EOT) o en la fecha del alotrasplante de células madre cuando corresponda: la visita de seguimiento del día 60 será la visita de finalización del estudio (EOS). Se registrará la quimioterapia antileucémica administrada después de la recaída.
Después de completar el estudio, se realizará un seguimiento de los sujetos a intervalos regulares (cada 3 meses) para recopilar información sobre la supervivencia y el estado de la enfermedad (recaída) de los sujetos. Se recogerá el estado de supervivencia hasta el fallecimiento, la retirada del consentimiento o la pérdida del seguimiento, lo que ocurra primero.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amiens, Francia, 80054
- AMIENS - CHU Amiens Picardie
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Angers, Francia, 49933
- ANGERS - CHU - Maladies du sang
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Avignon, Francia, 84000
- AVIGNON - Centre Hospitalier
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Bayonne, Francia, 64109
- BAYONNE - CH de la Côte Basque - Hématologie
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Bobigny, Francia, 93009
- AVICENNE - Centre de Recherche Clinique
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Brest, Francia, 29609
- BREST - Hôpital Morvan
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Caen, Francia, 14033
- CAEN - CHU Caen - IHBN
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Clamart, Francia, 92140
- CLAMART - Hôpital d'Instruction des Armées de Percy
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Clermont-Ferrand, Francia, 63000
- Clermont-Ferrand - Chu Estaing
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Créteil, Francia, 94000
- CRETEIL - CHU Henri Mondor
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Grenoble, Francia, 38043
- Grenoble - CHUGA - Hématologie Clinique
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Lille, Francia, 59037
- LILLE CHU - Hôpital Claude Huriez
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Limoges, Francia, 87042
- LIMOGES - CHU Dupuytren 1
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Lyon, Francia, 69008
- LYON-Centre Léon Bérard
-
Marseille, Francia, 13000
- Marseille - Institut Paoli-Calmettes
-
Montpellier, Francia, 34295
- MONTPELLIER - Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
-
Nantes, Francia, 44093
- NANTES - Hôpital Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
-
Nice, Francia, 06189
- Nice - Centre Antoine Lacassagne
-
Nice, Francia, 06202
- NICE - CHU - Hopital Archet 1
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Nîmes, Francia, 30029
- NIMES - CHU Caremeau
-
Orléans, Francia, 44100
- ORLEANS - CHR - Hématologie
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Paris, Francia, 75475
- Paris saint Louis
-
Paris, Francia, 75012
- Paris St Antoine
-
Pessac, Francia, 33600
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
-
Pierre-Bénite, Francia, 69036
- LYON HCL - CH Lyon Sud
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Poitiers, Francia, 86000
- POITIERS - Hôpital La Milétrie - Hématologie Clinique
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Reims, Francia, 51100
- REIMS - Hôpital Robert Debré - Hématologie Clinique
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Rennes, Francia, 35033
- RENNES - Hôpital Pontchaillou - Hématologie
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Strasbourg, Francia, 67033
- Strasbourg - Icans
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Toulouse, Francia, 31059
- Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
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Tours, Francia, 37000
- TOURS - Hôpital Bretonneau
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Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
- NANCY - CHU de Brabois
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Versailles, Francia
- VERSAILLES - Hôpital André Mignot
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Villejuif, Francia
- Institut Gustave Roussy
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de LMA secundaria reciente según la clasificación de la OMS de 2016 tras un antecedente de neoplasia mieloproliferativa que incluye trombocitemia esencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria o secundaria
- Estado funcional 2 Clasificación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
- Elegible para quimioterapia intensiva estándar
- Ausencia de enfermedad cardiovascular grave concomitante que haría imposible la quimioterapia intensiva, es decir, arritmias que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardíaca congestiva o cardiopatía isquémica sintomática, función ventricular izquierda reducida evaluada mediante exploración multigated (MUGA) o ecocardiograma. Fracción de eyección cardíaca ≥ 50% por ecocardiografía o MUGA
El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:
Renal
- Creatinina sérica: < 2 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado*: ≥ 30 ml/min según la fórmula MDRD para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 X límite superior normal institucional (LSN)
Hepático
- Bilirrubina total en suero: ≤ 2,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total ≥ 2 mg/dL a menos que tengan síndrome de Gilbert
- Aspartato-Amino-Transferasa (ASAT) y Alanina-Transaminasa (ALAT): ≤ 2,5 veces ULN
- Fosfatasa alcalina: ≤ 5 X ULN, si > 2,5 X ULN, entonces la fracción hepática debe ser ≤ 2,5 X ULN *El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
- La esperanza de vida debe ser de 12 semanas como mínimo según la evaluación del investigador.
- Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis de CPX-351. Las pacientes que no sean posmenopáusicas, sin menstruación durante > 2 años o esterilizadas quirúrgicamente, deberán usar métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo o aceptar abstenerse de quedar embarazadas durante todo el estudio, comenzando con la Visita 1.
- Los pacientes varones aceptan utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio. Se debe advertir a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben CPX-351 y durante los 3 meses posteriores al estudio.
- Los pacientes tienen la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un formulario de consentimiento informado que indica la naturaleza de investigación del estudio.
Criterio de exclusión:
- Tipos mixtos MPN/MDS
- Terapia previa para la transformación de AML excepto para Hydroxyurea
- Tratamiento previo con factores de crecimiento como eritropoyetina alfa (EPO) o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), quimioterapia oral en dosis bajas o quimioterapia con agentes hipometilantes administrados en la fase crónica de NMP en los 30 días previos a la inclusión, excepto hidroxiurea .
- Enfermedad subyacente no controlada o circunstancias que podrían limitar el cumplimiento del estudio, incluidas, entre otras, las siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, pancreatitis o condiciones psiquiátricas o sociales que pueden interferir con el cumplimiento del paciente.
- Infección activa y descontrolada
- Participación actual o participación en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la dosificación inicial con el fármaco del estudio
- Pacientes con leucemia promielocítica aguda.
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o malignidad relacionada con el VIH
- Infección por hepatitis B o hepatitis C clínicamente activa.
- Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de CPX-351.
- Segunda neoplasia maligna actualmente activa, distinta del cáncer de piel no melanoma y el carcinoma de cuello uterino in situ. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna previa, están libres de enfermedades malignas previas durante más de 3 años o su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída.
- Evidencia clínica de Leucemia del Sistema Nervioso Central.
- Embarazo o lactancia durante la duración prevista del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: CPX351
Inducción: los pacientes recibirán tratamiento de inducción con CPX-351 100 U/m2 los días 1, 3 y 5. A los pacientes que no logren RC/RCi después del ciclo de inducción se les ofrecerá un segundo ciclo de inducción de CPX-351 100 U/ m2 en los días 1 y 3, a criterio de los investigadores.
Si no se logra CR/CRi después del segundo ciclo de inducción, los pacientes abandonarán el estudio. Consolidación: los pacientes en CR/CRi después del ciclo de inducción recibirán hasta 2 ciclos de terapia de CONSOLIDACIÓN con CPX-351 65 U/m2 en los días 1 y 3. Las dosis de CPX351 podrían reducirse a 65 U/m2 el día 1 en caso de toxicidad inaceptable después del ciclo anterior.
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Inducción: los pacientes recibirán tratamiento de inducción con CPX-351 100 U/m2 los días 1, 3 y 5. A los pacientes que no logren RC/RCi después del ciclo de inducción se les ofrecerá un segundo ciclo de inducción de CPX-351 100 U/ m2 en los días 1 y 3, a criterio de los investigadores. Si no se logra CR/CRi después del segundo ciclo de inducción, los pacientes abandonarán el estudio. Consolidación: los pacientes en CR/CRi después del ciclo de inducción recibirán hasta 2 ciclos de terapia de consolidación con CPX-351 65 U/m2 los días 1 y 3. Las dosis de CPX351 podrían reducirse a 65 U/m2 el día 1 en caso de inaceptable toxicidad siguiendo el curso anterior. Allo-SCT: los pacientes para los que se planifique un allo-SCT recibirán un máximo de un ciclo de consolidación |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de RC/RCi después de la primera terapia de inducción
Periodo de tiempo: Después de 28 a 42 días después de un ciclo de 5 días de CPX351
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Tasa de RC/RCi según criterios ELN2017
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Después de 28 a 42 días después de un ciclo de 5 días de CPX351
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Tasa de CR/CRi después de la segunda terapia de inducción
Periodo de tiempo: Si corresponde, después de 28 a 31 días después de un segundo ciclo de 3 días de CPX351
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Tasa de RC/RCi según criterios ELN2017
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Si corresponde, después de 28 a 31 días después de un segundo ciclo de 3 días de CPX351
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jérôme REY, MD, French Innovative Leukemia Organisation
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Courtier F, Carbuccia N, Garnier S, Guille A, Adelaide J, Cervera N, Gelsi-Boyer V, Mozziconacci MJ, Rey J, Vey N, Chaffanet M, Birnbaum D, Murati A. Genomic analysis of myeloproliferative neoplasms in chronic and acute phases. Haematologica. 2017 Jan;102(1):e11-e14. doi: 10.3324/haematol.2016.152363. Epub 2016 Oct 14. No abstract available.
- Luque Paz D, Jouanneau-Courville R, Riou J, et al. Leukemic evolution of polycythemia vera and essential thrombocythemia: genomic profiles predict time to transformation. Blood Adv. 2020;4(19):4887-4897. Blood Adv. 2020 Nov 24;4(22):5651. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003711. No abstract available.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CPX-351 TA-SMP
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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