Une étude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'entosplétinib en association avec une chimiothérapie intensive d'induction et de consolidation chez des adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë à mutation de la nucléophosmine 1 récemment diagnostiquée
19 décembre 2023 mis à jour par: Kronos Bio
Une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'entosplétinib en association avec une chimiothérapie intensive d'induction et de consolidation chez des adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë à mutation de la nucléophosmine 1 nouvellement diagnostiquée
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité de l'entosplétinib (ENTO) par rapport au placebo lorsqu'il est ajouté à la chimiothérapie dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) mutée par la nucléophosmine-1 (NPM1-m), telle que définie par le taux de maladie résiduelle mesurable (MRM).
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agira d'une étude multicentrique, internationale, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des participants non traités auparavant atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) hébergeant des mutations de la nucléophosmine-1 (NPM1).
Une fois tous les critères d'éligibilité remplis, les participants seront randomisés 1: 1 pour recevoir une chimiothérapie intensive en association avec l'entospletinib (ENTO), inhibiteur de la tyrosine kinase de la rate (SYK), ou un placebo.
L'étude comprendra des phases de dépistage, d'induction, de consolidation, de fin de traitement et de suivi à long terme.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
15
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Braunschweig, Allemagne, 38114
- Städtisches Klinikum Braunschweig
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Duisburg, Allemagne, 47166
- Helios St. Johannes Klinik
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Düsseldorf, Allemagne, 40479
- Marien Hospital Dusseldorf
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Hanover, Allemagne, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Mannheim, Allemagne, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim
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Münster, Allemagne, 48149
- Universitatsklinikum Munster
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Curitiba, Brésil, 81520-060
- Hospital Erasto Gaertner - Liga Paranaense de Combate Ao Câncer
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Fortaleza, Brésil, 60430-372
- Hospital Universitario Walter Cantidio
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Jaú, Brésil, 17210-120
- Hospital Amaral Carvalho
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Porto Alegre, Brésil, 90035-903
- Hospital de Clinicas de Porto Alegre
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Porto Alegre, Brésil, 90050-170
- Irmandade da Santa Casa de Misericórdia Hospital - Porto Alegre
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Rio De Janeiro, Brésil, 20 580-120
- Instituto Nacional de Câncer - Brazil
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Rio Preto, Brésil, 15090-000
- Hospital de Base - São José do Rio Preto
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São Paulo, Brésil, 01321001
- A Beneficência Portuguesa de São Paulo - Unidade Mirante
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São Paulo, Brésil, 03102-002
- Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - São Camilo Oncologia - Unidade Mooca
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Hamilton, Canada, L8V 5C2
- Juravinski Hospital
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Saskatoon, Canada, S7N 4H4
- Saskatchewan Cancer Agency
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Toronto, Canada, M5G 1X6
- Princess Margaret Cancer Centre
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Daegu, Corée, République de, 41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu, Corée, République de, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Daegu, Corée, République de, 42472
- Daegu Catholic University Medical Center
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Daejeon, Corée, République de, 35015
- Chungnam National University Hospital
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Incheon, Corée, République de, 21565
- Gachon University Gil Medical Center
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Incheon, Corée, République de, 03080
- Seoul National University Hospital
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Seoul, Corée, République de, 03722
- Severance Hospital
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Seoul, Corée, République de, 08308
- Korea University Guro Hospital
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Seoul, Corée, République de, 06351
- Samsung Medical Center
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Seoul, Corée, République de, 06591
- Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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Barcelona, Espagne, 08908
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
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Barcelona, Espagne, 08036
- Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
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Cáceres, Espagne, 10003
- Hospital San Pedro de Alcantara
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Madrid, Espagne, 28040
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
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Madrid, Espagne, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañon
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Oviedo, Espagne, 33011
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Palma De Mallorca, Espagne, 07198
- Hospital Son Llatzer
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Valencia, Espagne, 46026
- Hospital Universitari I Politecnic La Fe
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Valencia, Espagne, 46010
- Hospital Clinico Universitario de Valencia
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Catalonia
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Badalona, Catalonia, Espagne, 08916
- Hospital Germans Trias i Pujol
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Angers, France, 49933
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
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Lille, France, 59000
- Hôpital Claude Huriez
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Nice, France, CS23079 - 06202
- Hôpital l'Archet
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Paris, France, 75012
- Hôpital Saint-Antoine
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Paris, France, 75475
- Hôpital Saint-Louis
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Paris, France, 75743
- Hopital Necker-Enfants Malades
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Pierre-Bénite, France, 69310
- Centre Hospitalier Lyon-Sud
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Rouen, France, 76038
- Centre de Lutte Contre le Cancer - Centre Henri-Becquerel
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Calvados
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Caen, Calvados, France, 14000
- Hopital Cote de Nacre
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Budapest, Hongrie, 1083
- Semmelweis Egyetem
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Budapest, Hongrie, 1097
- Del-pesti Centrumkorhaz - Orszagos Hematologiai es Infektologiai Intezet
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Debrecen, Hongrie, 4032
- Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont
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Nyíregyháza, Hongrie, 4400
- Jósa András Oktatókórház
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Szeged, Hongrie, 6725
- Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ
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Ashdod, Israël, 7747629
- Samson Assuta Ashdod University Hospital
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Be'er Ya'aqov, Israël, 7030000
- Shamir Medical Center (Assaf Harofeh)
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Haifa, Israël, 3109601
- Rambam Health Care Campus
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Jerusalem, Israël, 9112001
- Hadassah University Hospital Ein Kerem
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Tel Aviv, Israël, 62431
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Tel Aviv, Israël, 69710
- Assuta Hospital - Ramat HaHayal
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Bari, Italie, 70124
- Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico di Bari
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Bologna, Italie, 40138
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
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Milan, Italie, 20162
- Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Milano, Italie, 20122
- Fondazione Irccs Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Novara, Italie, 28100
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità di Novara
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Ravenna, Italie, 48121
- Ospedale Santa Maria delle Croci di Ravenna
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Sicily
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Catania, Sicily, Italie, 95123
- Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele
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Gdańsk, Pologne, 80-214
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku
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Szczecin, Pologne, 71-252
- Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego
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Warsaw, Pologne, 02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii
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Warsaw, Pologne, 02-097
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne WUM - Centralny Szpital Kliniczny
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Wrocław, Pologne, 50-367
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu
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Brno, Tchéquie, 625 00
- Fakultní Nemocnice Brno
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Hradec Králové, Tchéquie, 500 05
- Fakultni nemocnice Hradec Kralove
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Praha, Tchéquie, 100 34
- Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- UCLA - Jonsson Comprehensive Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46237
- Indiana Blood & Marrow Transplantation
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan Medical School
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Detroit, Michigan, États-Unis, 48202
- Henry Ford Health System
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10029
- Mount Sinai Health System
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke Cancer Institute
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
- Hollings Cancer Center
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Greenville, South Carolina, États-Unis, 29607
- Bon Secours St. Francis Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75246
- Baylor University Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 74 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Adultes de 18 à 74 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo (LAM) de novo, de LAM avec syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de LAM liée au traitement, candidats à un traitement d'induction intensif.
Maladie mutée par la nucléophosmine-1 (NPM1) documentée dans une installation d'essai locale ou centrale du promoteur.
Remarque : Les participants avec des résultats de tests locaux pour la nucléophosmine-1 mutée (NPM1-m) (et/ou le statut mutationnel de la tyrosine kinase 3 de type FMS) peuvent s'inscrire, à condition que des échantillons appropriés soient envoyés à l'installation de test centrale du promoteur pour le diagnostic compagnon NPM1-m développement.
- Score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0, 1 ou 2.
Fonction hépatique et rénale adéquate définie comme :
- Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas d'atteinte hépatique par AML, documentée par tomodensitométrie (TDM) ou échographie, chez qui les niveaux d'AST et ALT < 5 fois la LSN sont acceptables ; bilirubine totale < 1,5 fois la LSN, sauf si elle est élevée en raison de la maladie de Gilbert ou d'une hémolyse.
- Clairance de la créatinine calculée > 40 mL/min ou créatinine sérique < 1,5 fois la LSN.
- Temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas d'anticoagulation thérapeutique.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA).
Critère d'exclusion:
- Sarcome myéloïde isolé (c'est-à-dire que les participants doivent avoir une atteinte du sang périphérique et/ou de la moelle osseuse par la LAM) ou une leucémie promyélocytaire aiguë.
- Mutation FLT3 simultanée (soit domaine tyrosine kinase, soit duplication interne en tandem).
- Atteinte connue du système nerveux central (SNC) avec la leucémie.
- Est candidat à un traitement plus intensif que celui spécifié dans ce protocole.
- Soit non candidat à un traitement par anthracycline, soit candidat à un traitement d'induction avec une dose plus élevée de daunorubicine (par ex. 90 mg/m^2).
- Est un candidat pour des doses quotidiennes de cytarabine > 100 mg/m^2 dans le cycle d'induction 1.
- Infection active par l'hépatite B, C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé.
Maladie à coronavirus active connue 2019 (COVID-19) symptomatique ou asymptomatique, telle que déterminée par prélèvement nasopharyngé pour le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) coronavirus 2 (SRAS CoV-2) acide ribonucléique (ARN) ou antigène.
Remarque : Les participants ayant des antécédents de portage nasopharyngé du SRAS-CoV-2 (avec ou sans symptômes), qui ont ensuite été testés négatifs lors d'un prélèvement nasopharyngé de suivi et qui ne présentent aucun signe ou symptôme de COVID-19 peuvent s'inscrire. Les participants entièrement vaccinés contre le SRAS-CoV-2 peuvent s'inscrire.
- Coagulation intravasculaire disséminée avec saignement actif ou signes de thrombose.
- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe d'organe solide.
Traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) à partir de 7 jours avant l'inscription jusqu'à 48 heures après la fin de l'entosplétinib (ENTO) ou du placebo.
Remarque : Les IPP sont susceptibles d'interférer avec l'absorption d'ENTO, nécessitant ainsi une période de sevrage de 7 jours avant le début du traitement à l'étude. Pour la prise en charge des saignements gastro-intestinaux aigus pendant la période de traitement de l'étude (comme ceux liés à la chimiothérapie), l'utilisation concomitante à court terme d'IPP est autorisée jusqu'à 10 jours consécutifs. Si des durées plus longues d'exposition aux IPP sont nécessaires, les participants doivent interrompre le traitement à l'étude. Les antagonistes des récepteurs de l'histamine (H2) et les antiacides sont autorisés tout au long de la période de traitement de l'étude.
Traitement immunosuppresseur en cours, y compris la chimiothérapie systémique pour le traitement de la leucémie.
Remarque : Les participants ne peuvent pas recevoir de thérapie dirigée contre la LAM avant l'inscription autre que l'hydroxyurée ou la leucaphérèse pour la prise en charge aiguë de l'hyperleucocytose.
- Signes/symptômes cliniques de leucostase ayant échoué au traitement, y compris l'hydroxyurée et/ou la leucaphérèse d'une durée d'au moins 3 jours.
Maladie cardiaque cliniquement significative définie comme :
- Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association,
- Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription,
- Ischémie cardiaque symptomatique/angor instable ≤ 3 mois avant l'inscription,
- Antécédents d'arythmies cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ou fibrillation ventriculaire ; torsades de pointe), y compris bloc cardiaque Mobitz de type II du 2e ou du 3e degré sans stimulateur permanent en place.
- Participants avec une mesure longue congénitale corrigée entre l'onde Q et l'onde T dans l'intervalle d'électrocardiogramme (QT) (en utilisant la formule de Fredericia, la correction de Fridericia de la mesure QT [QTcF]) > 480 msec ou le syndrome du QT long.
- Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique en cours et incontrôlée au moment du début du traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une fièvre persistante ou des cultures positives dans le cadre d'un traitement antimicrobien approprié.
- Incapacité à avaler des comprimés ou maladie concomitante affectant la fonction gastro-intestinale telle que syndrome de malabsorption, résection gastrique ou de l'intestin grêle, chirurgie bariatrique, maladie inflammatoire de l'intestin ou occlusion intestinale.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Chimiothérapie Intensive + Entosplétinib (ENTO)
Les participants ont reçu une chimiothérapie intensive (cytarabine et anthracycline [daunorubicine ou idarubicine]) en association avec l'entosplétinib (ENTO).
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Perfusion continue
400 mg, par voie orale sous forme de comprimés
Autres noms:
La daunorubicine ou l'idarubicine ont été administrées par poussée intraveineuse (IV) lente.
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Comparateur placebo: Chimiothérapie intensive + Placebo
Les participants ont reçu une chimiothérapie intensive (cytarabine et anthracycline [daunorubicine ou idarubicine]) en association avec le placebo correspondant.
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Perfusion continue
Par voie orale sous forme de comprimés
La daunorubicine ou l'idarubicine ont été administrées par poussée intraveineuse (IV) lente.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de participants présentant une maladie résiduelle mesurable (MRD) Taux de réponse complète (RC) négative
Délai: Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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Une RC négative pour MRD nécessite une RC telle que définie par les critères 2017 du European Leukemia Network (ELN) (avec une modification mineure des seuils de numération des neutrophiles et de plaquettes tels que définis par le groupe de travail international [IWG]) tels qu'évalués par les enquêteurs du site d'étude, et une négativité MRD (<0,01 %) dans la moelle osseuse, mesuré par un test de mutation moléculaire de la nucléophosmine-1 (NPM1-m) (par exemple, séquençage de nouvelle génération) dans un laboratoire central après récupération de la numération globulaire périphérique après la fin de 2 cycles de chimiothérapie, au plus tard au jour 42. du cycle 2.
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Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie sans événement (EFS)
Délai: Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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L'EFS est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première apparition d'un échec du traitement d'induction, d'une rechute de RC ou d'un décès quelle qu'en soit la cause.
L'échec du traitement d'induction est l'échec de l'obtention d'une RC morphologique après la fin du dernier cycle de chimiothérapie d'induction (au plus tard au jour 42 du dernier cycle d'induction).
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Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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Survie sans rechute (RFS)
Délai: Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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RFS est défini comme le temps écoulé entre la RC et la rechute ou le décès quelle qu'en soit la cause, tel qu'évalué par les enquêteurs du site d'étude.
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Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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Survie globale (OS)
Délai: Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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La SG est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès, quelle qu'en soit la cause.
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Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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Nombre de participants avec une réponse complète (RC) après 2 cycles de chimiothérapie
Délai: Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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CR tel que défini par les critères de l'ELN 2017 (avec modification mineure des seuils de numération des neutrophiles et des plaquettes tels que définis par l'IWG) tels qu'évalués par les enquêteurs du site d'étude.
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Cycle 1 Jour 1, jusqu'au jour 42 du cycle de chimiothérapie 2 (durée du cycle = 42 jours)
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Nombre de participants ayant présenté des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)
Délai: Cycle 1 Jour 1 à 30 jours après la fin du traitement à l'étude (durée du cycle = 42 jours) maximum jusqu'à 198 jours
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Un TEAE est tout événement médical indésirable chez un participant à une étude clinique, commençant ou s'aggravant du cycle 1, jour 1 jusqu'à 30 jours après la fin du traitement à l'étude, temporairement associé à l'utilisation du traitement, qu'il soit ou non considéré comme lié au traitement à l'étude. Les TEAE ont été enregistrés selon la version la plus récente du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Changements cliniquement significatifs dans les évaluations de sécurité en laboratoire, les électrocardiogrammes, les échocardiogrammes / acquisitions multi-gated scans et les résultats de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group, tels qu'évalués par l'enquêteur, ont été enregistrés en tant qu'EIT. |
Cycle 1 Jour 1 à 30 jours après la fin du traitement à l'étude (durée du cycle = 42 jours) maximum jusqu'à 198 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
24 novembre 2021
Achèvement primaire (Réel)
30 mars 2023
Achèvement de l'étude (Réel)
30 mars 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
19 août 2021
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
19 août 2021
Première publication (Réel)
25 août 2021
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
10 janvier 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
19 décembre 2023
Dernière vérification
1 décembre 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Cytarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- KB-ENTO-3001
- 2021-000761-33 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .