Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de entospletinib en combinación con quimioterapia intensiva de inducción y consolidación en adultos con leucemia mieloide aguda mutada en nucleofosmina 1 recién diagnosticada
19 de diciembre de 2023 actualizado por: Kronos Bio
Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de entospletinib en combinación con quimioterapia intensiva de inducción y consolidación en adultos con leucemia mieloide aguda mutada en nucleofosmina 1 recién diagnosticada
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de entospletinib (ENTO) en comparación con el placebo cuando se agrega a la quimioterapia en leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación de nucleofosmina-1 (NPM1-m) no tratada previamente, según lo definido por la tasa de enfermedad residual medible (MRD).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este será un estudio multicéntrico, internacional, doble ciego, controlado con placebo en participantes no tratados previamente con leucemia mieloide aguda (LMA) que albergan mutaciones de nucleofosmina-1 (NPM1).
Una vez cumplidos todos los criterios de elegibilidad, los participantes serán aleatorizados 1:1 para recibir quimioterapia intensiva en combinación con el inhibidor de la tirosina quinasa del bazo (SYK) entospletinib (ENTO) o placebo.
El estudio constará de las fases de detección, inducción, consolidación, finalización del tratamiento y seguimiento a largo plazo.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
15
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Braunschweig, Alemania, 38114
- Städtisches Klinikum Braunschweig
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Duisburg, Alemania, 47166
- Helios St. Johannes Klinik
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Düsseldorf, Alemania, 40479
- Marien Hospital Dusseldorf
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Hanover, Alemania, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Mannheim, Alemania, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim
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Münster, Alemania, 48149
- Universitatsklinikum Munster
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Curitiba, Brasil, 81520-060
- Hospital Erasto Gaertner - Liga Paranaense de Combate ao Câncer
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Fortaleza, Brasil, 60430-372
- Hospital Universitario Walter Cantidio
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Jaú, Brasil, 17210-120
- Hospital Amaral Carvalho
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Porto Alegre, Brasil, 90035-903
- Hospital de Clínicas de Porto Alegre
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Porto Alegre, Brasil, 90050-170
- Irmandade da Santa Casa de Misericórdia Hospital - Porto Alegre
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Rio De Janeiro, Brasil, 20 580-120
- Instituto Nacional de Câncer - Brazil
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Rio Preto, Brasil, 15090-000
- Hospital de Base - São José do Rio Preto
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São Paulo, Brasil, 01321001
- A Beneficência Portuguesa de São Paulo - Unidade Mirante
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São Paulo, Brasil, 03102-002
- Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - São Camilo Oncologia - Unidade Mooca
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Hamilton, Canadá, L8V 5C2
- Juravinski Hospital
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Saskatoon, Canadá, S7N 4H4
- Saskatchewan Cancer Agency
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Toronto, Canadá, M5G 1X6
- Princess Margaret Cancer Centre
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Brno, Chequia, 625 00
- Fakultni nemocnice Brno
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Hradec Králové, Chequia, 500 05
- Fakultni nemocnice Hradec Kralove
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Praha, Chequia, 100 34
- Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
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Daegu, Corea, república de, 41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu, Corea, república de, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Daegu, Corea, república de, 42472
- Daegu Catholic University Medical Center
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Daejeon, Corea, república de, 35015
- Chungnam National University Hospital
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Incheon, Corea, república de, 21565
- Gachon University Gil Medical Center
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Incheon, Corea, república de, 03080
- Seoul National University Hospital
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Seoul, Corea, república de, 03722
- Severance Hospital
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Seoul, Corea, república de, 08308
- Korea University Guro Hospital
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Seoul, Corea, república de, 06351
- Samsung Medical Center
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Seoul, Corea, república de, 06591
- Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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Barcelona, España, 08908
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
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Barcelona, España, 08036
- Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
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Cáceres, España, 10003
- Hospital San Pedro de Alcantara
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Madrid, España, 28040
- Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
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Madrid, España, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Maranon
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Oviedo, España, 33011
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Palma De Mallorca, España, 07198
- Hospital Son Llatzer
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Valencia, España, 46026
- Hospital Universitari I Politecnic La Fe
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Valencia, España, 46010
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Catalonia
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Badalona, Catalonia, España, 08916
- Hospital Germans Trias i Pujol
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City Of Hope
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- UCLA - Jonsson Comprehensive Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46237
- Indiana Blood & Marrow Transplantation
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan Medical School
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Henry Ford Health System
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Mount Sinai Health System
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke Cancer Institute
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Hollings Cancer Center
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Greenville, South Carolina, Estados Unidos, 29607
- Bon Secours St. Francis Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Baylor University Medical Center
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Angers, Francia, 49933
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
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Lille, Francia, 59000
- Hopital Claude Huriez
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Nice, Francia, CS23079 - 06202
- Hôpital l'Archet
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Paris, Francia, 75012
- Hopital Saint-Antoine
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Paris, Francia, 75475
- Hôpital Saint-Louis
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Paris, Francia, 75743
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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Pierre-Bénite, Francia, 69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Rouen, Francia, 76038
- Centre de Lutte Contre le Cancer - Centre Henri-Becquerel
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Calvados
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Caen, Calvados, Francia, 14000
- Hôpital Côte de Nacre
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Budapest, Hungría, 1083
- Semmelweis Egyetem
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Budapest, Hungría, 1097
- Del-pesti Centrumkorhaz - Orszagos Hematologiai es Infektologiai Intezet
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Debrecen, Hungría, 4032
- Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont
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Nyíregyháza, Hungría, 4400
- Jósa András Oktatókórház
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Szeged, Hungría, 6725
- Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ
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Ashdod, Israel, 7747629
- Samson Assuta Ashdod University Hospital
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Be'er Ya'aqov, Israel, 7030000
- Shamir Medical Center (Assaf Harofeh)
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Haifa, Israel, 3109601
- Rambam Health Care Campus
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Jerusalem, Israel, 9112001
- Hadassah University Hospital Ein Kerem
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Tel Aviv, Israel, 62431
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Tel Aviv, Israel, 69710
- Assuta Hospital - Ramat HaHayal
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Bari, Italia, 70124
- Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico di Bari
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Bologna, Italia, 40138
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
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Milan, Italia, 20162
- Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Milano, Italia, 20122
- Fondazione Irccs Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Novara, Italia, 28100
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità di Novara
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Ravenna, Italia, 48121
- Ospedale Santa Maria delle Croci di Ravenna
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Sicily
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Catania, Sicily, Italia, 95123
- Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele
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Gdańsk, Polonia, 80-214
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku
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Szczecin, Polonia, 71-252
- Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego
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Warsaw, Polonia, 02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii
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Warsaw, Polonia, 02-097
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne WUM - Centralny Szpital Kliniczny
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Wrocław, Polonia, 50-367
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 74 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos de 18 a 74 años con leucemia mieloide aguda (AML) de novo no tratada previamente, AML con características de síndromes mielodisplásicos (MDS) o AML relacionada con la terapia, que son candidatos para la terapia de inducción intensiva.
Enfermedad con mutación de nucleofosmina-1 (NPM1) documentada en un centro de pruebas local o central del Patrocinador.
Nota: Los participantes con resultados de pruebas locales para mutación de nucleofosmina-1 (NPM1-m) (y/o estado de mutación de tirosina quinasa 3 similar a FMS) pueden inscribirse, siempre que se envíen las muestras adecuadas al centro de pruebas central del patrocinador para el diagnóstico complementario de NPM1-m. desarrollo.
- Puntuación de 0, 1 o 2 del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS).
Función hepática y renal adecuada definida como:
- Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior normal (ULN), excepto aquellos con compromiso hepático por AML, documentado por tomografía computarizada (TC) o ultrasonido, en quienes los niveles de AST y ALT < 5 veces ULN son aceptables; bilirrubina total < 1,5 veces el ULN a menos que esté elevada debido a la enfermedad de Gilbert o hemólisis.
- Depuración de creatinina calculada > 40 ml/min o creatinina sérica < 1,5 veces el ULN.
- Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) e índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 x LSN a menos que reciba anticoagulación terapéutica.
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45 % confirmada por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA).
Criterio de exclusión:
- Sarcoma mieloide aislado (es decir, los participantes deben tener sangre periférica y/o compromiso de la médula ósea por AML) o leucemia promielocítica aguda.
- Mutación concurrente de FLT3 (ya sea dominio de tirosina quinasa o duplicación interna en tándem).
- Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) con leucemia.
- Es candidato a un tratamiento más intensivo que el especificado en este protocolo.
- No es candidato para ningún tratamiento con antraciclinas ni es candidato para el tratamiento de inducción con una dosis más alta de daunorrubicina (p. 90mg/m^2).
- Es candidato para dosis diarias de citarabina > 100 mg/m^2 en el Ciclo de Inducción 1.
- Infección activa por hepatitis B, C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado.
Enfermedad por coronavirus activa conocida 2019 (COVID-19), ya sea sintomática o asintomática, según lo determine un hisopo nasofaríngeo para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), coronavirus 2 (SARS CoV-2), ácido ribonucleico (ARN) o antígeno.
Nota: Los participantes con antecedentes de portadores nasofaríngeos de SARS-CoV-2 (con o sin síntomas), que posteriormente dieron negativo en el hisopado nasofaríngeo de seguimiento y no tienen signos ni síntomas de COVID-19 pueden inscribirse. Los participantes que estén completamente vacunados contra el SARS-CoV-2 pueden inscribirse.
- Coagulación intravascular diseminada con sangrado activo o signos de trombosis.
- Antecedentes de trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido.
Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) desde 7 días antes de la inscripción hasta 48 horas después de completar entospletinib (ENTO) o placebo.
Nota: es probable que los IBP interfieran con la absorción de ENTO, por lo que se requiere un período de lavado de 7 días antes de iniciar la medicación del estudio. Para el tratamiento de la hemorragia gastrointestinal aguda durante el período de tratamiento del estudio (como el relacionado con la quimioterapia), se permite el uso simultáneo de IBP a corto plazo durante un máximo de 10 días consecutivos. Si se requieren duraciones más largas de exposición a PPI, los participantes deben suspender la medicación del estudio. Los antagonistas de los receptores de histamina (H2) y los antiácidos están permitidos durante todo el período de tratamiento del estudio.
Terapia inmunosupresora continua, incluida la quimioterapia sistémica para el tratamiento de la leucemia.
Nota: Es posible que los participantes no reciban terapia dirigida a la AML antes de la inscripción que no sea hidroxiurea o leucaféresis para el tratamiento agudo de la hiperleucocitosis.
- Signos/síntomas clínicos de leucostasis en los que ha fracasado el tratamiento, incluida la hidroxiurea y/o la leucoféresis de al menos 3 días de duración.
Enfermedad cardiaca clínicamente significativa definida como:
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association,
- Infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción,
- Isquemia cardíaca sintomática/angina inestable ≤ 3 meses antes de la inscripción,
- Antecedentes de arritmias clínicamente significativas (p. ej., taquicardia o fibrilación ventricular; Torsades de Pointe), incluido bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado Mobitz tipo II sin un marcapasos permanente colocado.
- Participantes con una medida larga congénita corregida entre la onda Q y la onda T en el intervalo del electrocardiograma (QT) (usando la fórmula de Fredericia, corrección de Fridericia de la medida del QT [QTcF]) > 480 ms o síndrome de QT largo.
- Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica no controlada en curso en el momento del inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, fiebre persistente o cultivos positivos en el contexto de la terapia antimicrobiana adecuada.
- Incapacidad para tragar tabletas o enfermedad concurrente que afecta la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección gástrica o del intestino delgado, cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Quimioterapia Intensiva + Entospletinib (ENTO)
Los participantes recibieron quimioterapia intensiva (citarabina y antraciclina [daunorrubicina o idarrubicina]) en combinación con entospletinib (ENTO).
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Infusión continua
400 mg, por vía oral en forma de tabletas
Otros nombres:
Se administró daunorrubicina o idarrubicina mediante inyección intravenosa (IV) lenta.
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Comparador de placebos: Quimioterapia Intensiva + Placebo
Los participantes recibieron quimioterapia intensiva (citarabina y antraciclina [daunorrubicina o idarrubicina]) en combinación con el placebo correspondiente.
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Infusión continua
Por vía oral como tabletas
Se administró daunorrubicina o idarrubicina mediante inyección intravenosa (IV) lenta.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de participantes con enfermedad residual mensurable (ERM) Tasa de respuesta completa negativa (CR)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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La RC negativa para MRD requiere RC según lo definido por los criterios de la Red Europea de Leucemia (ELN) 2017 (con modificaciones menores para los umbrales de recuento de neutrófilos y plaquetas según lo definido por el Grupo de Trabajo Internacional [IWG]) según lo evaluado por los investigadores del sitio del estudio, y negatividad para MRD (<0,01 %) en la médula ósea, medido mediante un ensayo molecular de nucleofosmina-1 mutada (NPM1-m) (p. ej., secuenciación de próxima generación) en un laboratorio central tras la recuperación de los recuentos de sangre periférica después de completar 2 ciclos de quimioterapia, a más tardar el día 42 del Ciclo 2.
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Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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La SSC se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición más temprana del fracaso del tratamiento de inducción, la recaída de la RC o la muerte por cualquier causa.
El fracaso del tratamiento de inducción es la imposibilidad de lograr una RC morfológica después de completar el último ciclo de quimioterapia de inducción (a más tardar el día 42 del último ciclo de inducción).
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Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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Supervivencia libre de recaídas (SSR)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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La RFS se define como el tiempo desde la RC hasta la recaída o la muerte por cualquier causa según la evaluación de los investigadores del sitio del estudio.
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Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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La OS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
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Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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Número de participantes con respuesta completa (CR) después de 2 ciclos de quimioterapia
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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CR según lo definido por los criterios ELN 2017 (con modificaciones menores para los umbrales de recuento de neutrófilos y plaquetas según lo definido por IWG) según lo evaluado por los investigadores del sitio del estudio.
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Ciclo 1 Día 1, hasta el día 42 del ciclo 2 de quimioterapia (duración del ciclo = 42 días)
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Número de participantes que experimentaron eventos adversos surgidos del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1 a 30 días después de finalizar el tratamiento del estudio (duración del ciclo = 42 días) máximo hasta 198 días
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Un TEAE es cualquier suceso médico adverso en un participante de un estudio clínico, que comienza o empeora desde el ciclo 1, día 1 hasta 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio, asociado temporalmente con el uso del tratamiento, ya sea que se considere relacionado o no con el tratamiento del estudio. Los TEAE se registraron según la versión más actual del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). Los cambios clínicamente significativos en las evaluaciones de laboratorio de seguridad, electrocardiogramas, ecocardiogramas/exploraciones de adquisición múltiple y hallazgos del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group, según la evaluación del investigador, se registraron como TEAE. |
Ciclo 1 Día 1 a 30 días después de finalizar el tratamiento del estudio (duración del ciclo = 42 días) máximo hasta 198 días
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
24 de noviembre de 2021
Finalización primaria (Actual)
30 de marzo de 2023
Finalización del estudio (Actual)
30 de marzo de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
19 de agosto de 2021
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
19 de agosto de 2021
Publicado por primera vez (Actual)
25 de agosto de 2021
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
10 de enero de 2024
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
19 de diciembre de 2023
Última verificación
1 de diciembre de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Citarabina
Otros números de identificación del estudio
- KB-ENTO-3001
- 2021-000761-33 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .