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一项评估 Entospletinib 联合强化诱导和巩固化疗治疗新诊断的核磷蛋白 1 突变急性髓性白血病成人的疗效和安全性的研究

2023年12月19日 更新者：Kronos Bio

一项评估 Entospletinib 联合强化诱导和巩固化疗对新诊断的核磷蛋白 1 突变急性髓性白血病成人的疗效和安全性的 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究

本研究的主要目的是评估 entospletinib (ENTO) 与安慰剂相比在先前未治疗的核磷蛋白-1 突变 (NPM1-m) 急性髓系白血病 (AML) 中加入化疗的疗效，定义为分子定义的可测量的残留病灶（MRD）。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这将是一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照研究，研究对象是先前未经治疗的患有核磷蛋白-1 (NPM1) 突变的急性髓性白血病 (AML) 参与者。 满足所有资格标准后，参与者将按照 1:1 的比例随机分配，接受强化化疗联合脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂 entospletinib (ENTO) 或安慰剂。 该研究将包括筛选、诱导、巩固、治疗结束和长期随访阶段。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

15

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 以色列
      • Ashdod、以色列、7747629
        • Samson Assuta Ashdod University Hospital
      • Be'er Ya'aqov、以色列、7030000
        • Shamir Medical Center (Assaf Harofeh)
      • Haifa、以色列、3109601
        • Rambam Health Care Campus
      • Jerusalem、以色列、9112001
        • Hadassah University Hospital Ein Kerem
      • Tel Aviv、以色列、62431
        • Tel Aviv Sourasky Medical Center
      • Tel Aviv、以色列、69710
        • Assuta Hospital - Ramat HaHayal
  • 加拿大
      • Hamilton、加拿大、L8V 5C2
        • Juravinski Hospital
      • Saskatoon、加拿大、S7N 4H4
        • Saskatchewan Cancer Agency
      • Toronto、加拿大、M5G 1X6
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • 匈牙利
      • Budapest、匈牙利、1083
        • Semmelweis Egyetem
      • Budapest、匈牙利、1097
        • Del-Pesti Centrumkorhaz - Orszagos Hematologiai es Infektologiai Intezet
      • Debrecen、匈牙利、4032
        • Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont
      • Nyíregyháza、匈牙利、4400
        • Jósa András Oktatókórház
      • Szeged、匈牙利、6725
        • Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ
  • 大韩民国
      • Daegu、大韩民国、41944
        • Kyungpook National University Hospital
      • Daegu、大韩民国、42601
        • Keimyung University Dongsan Hospital
      • Daegu、大韩民国、42472
        • Daegu Catholic University Medical Center
      • Daejeon、大韩民国、35015
        • Chungnam national university hospital
      • Incheon、大韩民国、21565
        • Gachon University Gil Medical Center
      • Incheon、大韩民国、03080
        • Seoul National University Hospital
      • Seoul、大韩民国、03722
        • Severance Hospital
      • Seoul、大韩民国、08308
        • Korea University Guro Hospital
      • Seoul、大韩民国、06351
        • Samsung Medical Center
      • Seoul、大韩民国、06591
        • Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
  • 巴西
      • Curitiba、巴西、81520-060
        • Hospital Erasto Gaertner - Liga Paranaense de Combate Ao Câncer
      • Fortaleza、巴西、60430-372
        • Hospital Universitario Walter Cantidio
      • Jaú、巴西、17210-120
        • Hospital Amaral Carvalho
      • Porto Alegre、巴西、90035-903
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre
      • Porto Alegre、巴西、90050-170
        • Irmandade da Santa Casa de Misericórdia Hospital - Porto Alegre
      • Rio De Janeiro、巴西、20 580-120
        • Instituto Nacional de Câncer - Brazil
      • Rio Preto、巴西、15090-000
        • Hospital de Base - São José do Rio Preto
      • São Paulo、巴西、01321001
        • A Beneficência Portuguesa de São Paulo - Unidade Mirante
      • São Paulo、巴西、03102-002
        • Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - São Camilo Oncologia - Unidade Mooca
  • 德国
      • Braunschweig、德国、38114
        • Städtisches Klinikum Braunschweig
      • Duisburg、德国、47166
        • Helios St. Johannes Klinik
      • Düsseldorf、德国、40479
        • Marien Hospital Dusseldorf
      • Hanover、德国、30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Mannheim、德国、68167
        • Universitätsmedizin Mannheim
      • Münster、德国、48149
        • Universitätsklinikum Münster
  • 意大利
      • Bari、意大利、70124
        • Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico di Bari
      • Bologna、意大利、40138
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
      • Milan、意大利、20162
        • Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
      • Milano、意大利、20122
        • Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
      • Novara、意大利、28100
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità di Novara
      • Ravenna、意大利、48121
        • Ospedale Santa Maria delle Croci di Ravenna
    • Sicily
      • Catania、Sicily、意大利、95123
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele
  • 捷克语
      • Brno、捷克语、625 00
        • Fakultni nemocnice Brno
      • Hradec Králové、捷克语、500 05
        • Fakultni nemocnice Hradec Kralove
      • Praha、捷克语、100 34
        • Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
  • 法国
      • Angers、法国、49933
        • Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
      • Lille、法国、59000
        • Hôpital Claude Huriez
      • Nice、法国、CS23079 - 06202
        • Hôpital l'Archet
      • Paris、法国、75012
        • Hôpital Saint-Antoine
      • Paris、法国、75475
        • Hopital Saint-Louis
      • Paris、法国、75743
        • Hôpital Necker-Enfants malades
      • Pierre-Bénite、法国、69310
        • Centre Hospitalier Lyon-Sud
      • Rouen、法国、76038
        • Centre de Lutte Contre le Cancer - Centre Henri-Becquerel
    • Calvados
      • Caen、Calvados、法国、14000
        • Hopital Cote de Nacre
  • 波兰
      • Gdańsk、波兰、80-214
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku
      • Szczecin、波兰、71-252
        • Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego
      • Warsaw、波兰、02-776
        • Instytut Hematologii i Transfuzjologii
      • Warsaw、波兰、02-097
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne WUM - Centralny Szpital Kliniczny
      • Wrocław、波兰、50-367
        • Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu
  • 美国
    • California
      • Duarte、California、美国、91010
        • City of Hope
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • UCLA - Jonsson Comprehensive Cancer Center
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46237
        • Indiana Blood & Marrow Transplantation
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • University of Michigan Medical School
      • Detroit、Michigan、美国、48202
        • Henry Ford Health System
    • New York
      • New York、New York、美国、10029
        • Mount Sinai Health System
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、美国、27710
        • Duke Cancer Institute
    • South Carolina
      • Charleston、South Carolina、美国、29425
        • Hollings Cancer Center
      • Greenville、South Carolina、美国、29607
        • Bon Secours St. Francis Cancer Center
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75246
        • Baylor University Medical Center
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08908
        • Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
      • Barcelona、西班牙、08036
        • Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
      • Cáceres、西班牙、10003
        • Hospital San Pedro de Alcántara
      • Madrid、西班牙、28040
        • Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
      • Madrid、西班牙、28007
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañón
      • Oviedo、西班牙、33011
        • Hospital Universitario Central de Asturias
      • Palma De Mallorca、西班牙、07198
        • Hospital Son Llàtzer
      • Valencia、西班牙、46026
        • Hospital Universitari i Politecnic La Fe
      • Valencia、西班牙、46010
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
    • Catalonia
      • Badalona、Catalonia、西班牙、08916
        • Hospital Germans Trias i Pujol

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 74年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄在 18 至 74 岁之间且患有先前未经治疗的原发性急性髓性白血病 (AML)、具有骨髓增生异常综合征 (MDS) 特征的 AML 或与治疗相关的 AML 的成人，他们是强化诱导治疗的候选者。

  2. 核磷蛋白-1 (NPM1) 突变疾病在当地或申办者的中央检测机构中有记录。

    注意：具有核磷蛋白-1 突变 (NPM1-m)（和/或 FMS 样酪氨酸激酶 3 突变状态）本地测试结果的参与者可以注册，前提是将适当的样本发送到赞助商的中央测试设施以进行 NPM1-m 伴随诊断发展。

  3. ECOG PS 评分为 0、1 或 2。

  4. 足够的肝肾功能定义为：

    1. 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍，除非有 AML 肝脏受累，如计算机断层扫描 (CT) 或超声所证实，其中 AST 和ALT < ULN 的 5 倍是可以接受的；总胆红素 < ULN 的 1.5 倍，除非由于吉尔伯特病或溶血而升高。
    2. 计算的肌酐清除率 > 40 mL/min 或血清肌酐 < ULN 的 1.5 倍。
  5. 凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 和国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 x ULN，除非接受抗凝治疗。
  6. 通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描确认左心室射血分数 ≥ 45%。

排除标准：

  1. 孤立性骨髓肉瘤（即参与者必须有外周血和/或骨髓受累 AML）或急性早幼粒细胞白血病。
  2. 并发的 FLT3 突变（酪氨酸激酶结构域或内部串联重复）。
  3. 已知中枢神经系统 (CNS) 受累于白血病。
  4. 是比本协议中指定的更强化治疗的候选人。
  5. 要么不适合任何蒽环类药物治疗，要么不适合使用更高剂量的柔红霉素（例如 90 毫克/米^2)。
  6. 是诱导周期 1 中日剂量 > 100 mg/m^2 的阿糖胞苷的候选药物。
  7. 活动性感染乙肝、丙肝或不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)。

  8. 根据严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 冠状病毒 2 (SARS CoV-2) 核糖核酸 (RNA) 或抗原的鼻咽拭子测定，已知活动性冠状病毒病 2019 (COVID-19) 有症状或无症状。

    注意：有 SARS-CoV-2 鼻咽携带史（有或无症状）、随后鼻咽拭子随访检测呈阴性且没有 COVID-19 体征或症状的参与者可以报名参加。 已完全接种 SARS-CoV-2 疫苗的参与者可以报名。

  9. 弥散性血管内凝血伴有活动性出血或血栓形成的迹象。
  10. 既往异基因造血干细胞移植或实体器官移植史。

  11. 从入组前 7 天到完成 entospletinib (ENTO) 或安慰剂治疗后 48 小时，使用质子泵抑制剂 (PPI) 进行治疗。

    注意：PPI 可能会干扰 ENTO 的吸收，因此在开始研究药物之前需要 7 天的清除期。 对于研究治疗期间急性胃肠道出血的管理（例如与化学疗法相关的出血），允许短期同时使用 PPI 最多连续 10 天。 如果需要更长时间的 PPI 暴露，参与者应停止研究药物。 在整个研究治疗期间允许使用组胺 (H2) 受体拮抗剂和抗酸剂。

  12. 正在进行的免疫抑制治疗，包括用于治疗白血病的全身化疗。

    注意：除了用于急性白细胞增多症管理的羟基脲或白细胞分离术外，参与者在入组前可能不会接受针对 AML 的治疗。

  13. 治疗失败的白细胞淤积的临床体征/症状，包括持续至少 3 天的羟基脲和/或白细胞去除术。

  14. 有临床意义的心脏病定义为：

    1. 纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭，
    2. 入组前≤6个月发生急性心肌梗死，
    3. 入组前 ≤ 3 个月有症状的心脏缺血/不稳定型心绞痛，
    4. 有临床意义的心律失常史（例如，室性心动过速或颤动；尖端扭转型室性心动过速），包括 Mobitz II 型 2 度或 3 度心脏传导阻滞，但未安装永久性起搏器。
  15. 心电图 (QT) 间隔中 Q 波和 T 波之间的先天性长测量（使用 Fredericia 公式，QT 测量 [QTcF] 的 Fridericia 校正）> 480 毫秒或长 QT 综合征的参与者。
  16. 在研究治疗开始时出现持续的、不受控制的全身性细菌、真菌或病毒感染的证据，包括但不限于在适当的抗菌治疗的情况下持续发热或阳性培养。
  17. 无法吞咽药片或并发影响胃肠功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除术、减肥手术、炎症性肠病或肠梗阻。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：强化化疗+恩托替尼（ENTO）
参与者接受强化化疗（阿糖胞苷和蒽环类[柔红霉素或伊达比星]）联合恩托普替尼（ENTO）。
药品：阿糖胞苷
持续输液
药品：恩托替尼
400 mg，口服片剂
其他名称：
  • GS-9973
  • 恩图
药品：蒽环类
通过缓慢静脉 (IV) 推注给予柔红霉素或伊达比星
安慰剂比较：强化化疗+安慰剂
参与者接受强化化疗（阿糖胞苷和蒽环类[柔红霉素或伊达比星]）与匹配的安慰剂相结合。
药品：阿糖胞苷
持续输液
药品：安慰剂
口服片剂
药品：蒽环类
通过缓慢静脉 (IV) 推注给予柔红霉素或伊达比星

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
具有可测量残留疾病 (MRD) 阴性完全缓解 (CR) 率的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
MRD 阴性 CR 需要由研究中心研究人员评估的欧洲白血病网络 (ELN) 2017 标准定义的 CR（对国际工作组 [IWG] 定义的中性粒细胞和血小板计数阈值进行微小修改），以及 MRD 阴性 (<0.01) %），在完成 2 个化疗周期后，不迟于第 42 天，在中心实验室通过分子核磷蛋白-1 突变 (NPM1-m) 测定（例如下一代测序）测量骨髓中的百分比第 2 周期的。
第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无事件生存 (EFS)
大体时间：第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
EFS 定义为从随机分组到最早发生诱导治疗失败、CR 复发或任何原因死亡的时间。 诱导治疗失败是指在完成最后一个周期的诱导化疗后（不迟于最后一个周期诱导的第 42 天）未能达到形态学 CR。
第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
无复发生存期 (RFS)
大体时间：第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
RFS 定义为从 CR 到复发或由研究中心调查人员评估的任何原因死亡的时间。
第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
总生存期 (OS)
大体时间：第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。
第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
2 个化疗周期后完全缓解 (CR) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
由研究中心研究人员评估的 CR 根据 ELN 2017 标准定义（对 IWG 定义的中性粒细胞和血小板计数阈值进行了微小修改）。
第 1 周期第 1 天，直至第 2 周期化疗第 42 天（周期长度 = 42 天）
经历过治疗引起的不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：周期 1 天 研究治疗完成后 1 至 30 天，（周期长度 = 42 天）最长可达 198 天

TEAE 是临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，从研究治疗完成后的第 1 周期第 1 天到 30 天开始或恶化，暂时与治疗的使用相关，无论是否被认为与研究治疗相关。 TEAE 是根据最新版本的监管活动医学词典 (MedDRA) 记录的。

由研究者评估的安全实验室评估、心电图、超声心动图/多门控采集扫描和东部肿瘤合作组表现状态结果的临床显着变化被记录为 TEAE。
周期 1 天 研究治疗完成后 1 至 30 天，（周期长度 = 42 天）最长可达 198 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Kronos Bio

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年11月24日

初级完成 (实际的)

2023年3月30日

研究完成 (实际的)

2023年3月30日

研究注册日期

首次提交

2021年8月19日

首先提交符合 QC 标准的

2021年8月19日

首次发布 (实际的)

2021年8月25日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年1月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年12月19日

最后验证

2023年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • KB-ENTO-3001
  • 2021-000761-33 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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