Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do Entospletinibe em combinação com indução intensiva e quimioterapia de consolidação em adultos com leucemia mielóide aguda com mutação Nucleophosmin 1 recém-diagnosticada
19 de dezembro de 2023 atualizado por: Kronos Bio
Um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança do entospletinibe em combinação com indução intensiva e quimioterapia de consolidação em adultos com leucemia mielóide aguda com mutação nucleofosmina 1 recém-diagnosticada
O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia de entopletinibe (ENTO) em comparação com placebo quando adicionado à quimioterapia em leucemia mielóide aguda (LMA) com mutação nucleofosmina-1 previamente não tratada (NPM1-m), conforme definido pela taxa de doença residual mensurável (DRM).
Visão geral do estudo
Status
Rescindido
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este será um estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, controlado por placebo em participantes não tratados anteriormente com leucemia mielóide aguda (LMA) portadores de mutações nucleofosmina-1 (NPM1).
Após o cumprimento de todos os critérios de elegibilidade, os participantes serão randomizados 1:1 para receber quimioterapia intensiva em combinação com o inibidor de tirosina quinase do baço (SYK) entopletinib (ENTO) ou placebo.
O estudo consistirá nas fases de Triagem, Indução, Consolidação, Fim do Tratamento e Acompanhamento de Longo Prazo.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
15
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Braunschweig, Alemanha, 38114
- Städtisches Klinikum Braunschweig
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Duisburg, Alemanha, 47166
- Helios St. Johannes Klinik
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Düsseldorf, Alemanha, 40479
- Marien Hospital Düsseldorf
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Hanover, Alemanha, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Mannheim, Alemanha, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim
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Münster, Alemanha, 48149
- Universitätsklinikum Münster
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Curitiba, Brasil, 81520-060
- Hospital Erasto Gaertner - Liga Paranaense de Combate Ao Câncer
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Fortaleza, Brasil, 60430-372
- Hospital Universitario Walter Cantidio
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Jaú, Brasil, 17210-120
- Hospital Amaral Carvalho
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Porto Alegre, Brasil, 90035-903
- Hospital de Clinicas de Porto Alegre
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Porto Alegre, Brasil, 90050-170
- Irmandade da Santa Casa de Misericórdia Hospital - Porto Alegre
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Rio De Janeiro, Brasil, 20 580-120
- Instituto Nacional de Câncer - Brazil
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Rio Preto, Brasil, 15090-000
- Hospital de Base - São José do Rio Preto
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São Paulo, Brasil, 01321001
- A Beneficência Portuguesa de São Paulo - Unidade Mirante
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São Paulo, Brasil, 03102-002
- Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - São Camilo Oncologia - Unidade Mooca
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Hamilton, Canadá, L8V 5C2
- Juravinski Hospital
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Saskatoon, Canadá, S7N 4H4
- Saskatchewan Cancer Agency
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Toronto, Canadá, M5G 1X6
- Princess Margaret Cancer Centre
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Barcelona, Espanha, 08908
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
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Barcelona, Espanha, 08036
- Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
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Cáceres, Espanha, 10003
- Hospital San Pedro de Alcantara
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Madrid, Espanha, 28040
- Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
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Madrid, Espanha, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Oviedo, Espanha, 33011
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Palma De Mallorca, Espanha, 07198
- Hospital Son Llatzer
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Valencia, Espanha, 46026
- Hospital Universitari I Politècnic La Fe
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Valencia, Espanha, 46010
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Catalonia
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Badalona, Catalonia, Espanha, 08916
- Hospital Germans Trias i Pujol
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City Of Hope
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- UCLA - Jonsson Comprehensive Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46237
- Indiana Blood & Marrow Transplantation
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan Medical School
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Henry Ford Health System
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Mount Sinai Health System
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke Cancer Institute
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Hollings Cancer Center
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Greenville, South Carolina, Estados Unidos, 29607
- Bon Secours St. Francis Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Baylor University Medical Center
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Angers, França, 49933
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
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Lille, França, 59000
- Hopital Claude Huriez
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Nice, França, CS23079 - 06202
- Hôpital l'Archet
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Paris, França, 75012
- Hôpital Saint-Antoine
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Paris, França, 75475
- Hôpital Saint-Louis
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Paris, França, 75743
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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Pierre-Bénite, França, 69310
- Centre Hospitalier Lyon-Sud
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Rouen, França, 76038
- Centre de Lutte Contre le Cancer - Centre Henri-Becquerel
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Calvados
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Caen, Calvados, França, 14000
- Hôpital Côte de Nacre
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Budapest, Hungria, 1083
- Semmelweis Egyetem
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Budapest, Hungria, 1097
- Del-pesti Centrumkorhaz - Orszagos Hematologiai es Infektologiai Intezet
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Debrecen, Hungria, 4032
- Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont
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Nyíregyháza, Hungria, 4400
- Jósa András Oktatókórház
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Szeged, Hungria, 6725
- Szent-Gyorgyi Albert Klinikai Kozpont
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Ashdod, Israel, 7747629
- Samson Assuta Ashdod University Hospital
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Be'er Ya'aqov, Israel, 7030000
- Shamir Medical Center (Assaf Harofeh)
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Haifa, Israel, 3109601
- Rambam Health Care Campus
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Jerusalem, Israel, 9112001
- Hadassah University Hospital Ein Kerem
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Tel Aviv, Israel, 62431
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Tel Aviv, Israel, 69710
- Assuta Hospital - Ramat HaHayal
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Bari, Itália, 70124
- Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico di Bari
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Bologna, Itália, 40138
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
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Milan, Itália, 20162
- Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Milano, Itália, 20122
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Novara, Itália, 28100
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità di Novara
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Ravenna, Itália, 48121
- Ospedale Santa Maria delle Croci di Ravenna
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Sicily
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Catania, Sicily, Itália, 95123
- Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele
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Gdańsk, Polônia, 80-214
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdansku
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Szczecin, Polônia, 71-252
- Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego
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Warsaw, Polônia, 02-776
- Instytut Hematologii I Transfuzjologii
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Warsaw, Polônia, 02-097
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne WUM - Centralny Szpital Kliniczny
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Wrocław, Polônia, 50-367
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu
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Daegu, Republica da Coréia, 41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu, Republica da Coréia, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Daegu, Republica da Coréia, 42472
- Daegu Catholic University Medical Center
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Daejeon, Republica da Coréia, 35015
- Chungnam National University Hospital
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Incheon, Republica da Coréia, 21565
- Gachon University Gil Medical Center
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Incheon, Republica da Coréia, 03080
- Seoul National University Hospital
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Seoul, Republica da Coréia, 03722
- Severance Hospital
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Seoul, Republica da Coréia, 08308
- Korea University Guro Hospital
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Seoul, Republica da Coréia, 06351
- Samsung Medical Center
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Seoul, Republica da Coréia, 06591
- Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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Brno, Tcheca, 625 00
- Fakultní Nemocnice Brno
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Hradec Králové, Tcheca, 500 05
- Fakultni Nemocnice Hradec Kralove
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Praha, Tcheca, 100 34
- Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 74 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos de 18 a 74 anos com leucemia mieloide aguda (LMA) de novo não tratada anteriormente, LMA com características de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou LMA relacionada à terapia, candidatos à terapia de indução intensiva.
Doença com mutação de nucleofosmina-1 (NPM1) documentada em uma instalação de teste local ou central do Patrocinador.
Nota: Os participantes com resultados de testes locais para mutação de nucleofosmina-1 (NPM1-m) (e/ou status mutacional de tirosina quinase 3 semelhante a FMS) podem se inscrever, desde que as amostras apropriadas sejam enviadas para a instalação de testes central do Patrocinador para diagnóstico complementar de NPM1-m desenvolvimento.
- Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 ou 2.
Função hepática e renal adequada definida como:
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricos < 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), exceto aqueles com envolvimento hepático por LMA, conforme documentado por tomografia computadorizada (TC) ou ultrassom, nos quais os níveis de AST e ALT < 5 vezes o LSN são aceitáveis; bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN, a menos que elevada devido à doença de Gilbert ou hemólise.
- Depuração de creatinina calculada > 40 mL/min ou creatinina sérica < 1,5 vezes o LSN.
- Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que receba anticoagulação terapêutica.
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45% confirmada por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA).
Critério de exclusão:
- Sarcoma mielóide isolado (ou seja, os participantes devem ter sangue periférico e/ou envolvimento da medula óssea por LMA) ou leucemia promielocítica aguda.
- Mutação simultânea de FLT3 (ou domínio de tirosina quinase ou duplicação interna em tandem).
- Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) com leucemia.
- É candidato a tratamento mais intensivo do que o especificado neste protocolo.
- Não é candidato a nenhuma terapia com antraciclinas ou é candidato a terapia de indução com uma dose mais alta de daunorrubicina (p. 90 mg/m^2).
- É candidato a doses diárias de citarabina > 100 mg/m^2 no Ciclo de Indução 1.
- Infecção ativa com hepatite B, C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlado.
Doença de coronavírus ativa conhecida 2019 (COVID-19) sintomática ou assintomática, conforme determinado por swab nasofaríngeo para síndrome respiratória aguda grave (SARS) coronavírus 2 (SARS CoV-2) ácido ribonucleico (RNA) ou antígeno.
Nota: Os participantes com histórico de transporte nasofaríngeo de SARS-CoV-2 (com ou sem sintomas), que posteriormente testaram negativo no swab nasofaríngeo de acompanhamento e não apresentam sinais ou sintomas de COVID-19 podem se inscrever. Os participantes totalmente vacinados contra SARS-CoV-2 podem se inscrever.
- Coagulação intravascular disseminada com sangramento ativo ou sinais de trombose.
- História de transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos.
Tratamento com inibidores da bomba de prótons (IBPs) de 7 dias antes da inscrição até 48 horas após a conclusão do entopletinibe (ENTO) ou placebo.
Observação: É provável que os IBPs interfiram na absorção de ENTO, exigindo, portanto, um período de washout de 7 dias antes do início da medicação do estudo. Para o tratamento de sangramento gastrointestinal agudo durante o período de tratamento do estudo (como o relacionado à quimioterapia), o uso concomitante de IBPs de curto prazo é permitido por até 10 dias consecutivos. Se forem necessárias durações mais longas de exposição ao IBP, os participantes devem descontinuar a medicação do estudo. Antagonistas e antiácidos do receptor de histamina (H2) são permitidos durante todo o período de tratamento do estudo.
Terapia imunossupressora em andamento, incluindo quimioterapia sistêmica para tratamento de leucemia.
Nota: Os participantes não podem receber terapia dirigida a AML antes da inscrição, exceto hidroxiureia ou leucaférese para tratamento agudo de hiperleucocitose.
- Sinais/sintomas clínicos de leucostase que falharam na terapia, incluindo hidroxiureia e/ou leucaférese de pelo menos 3 dias de duração.
Doença cardíaca clinicamente significativa definida como:
- Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association,
- Infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição,
- Isquemia cardíaca sintomática/angina instável ≤ 3 meses antes da inscrição,
- História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ou fibrilação ventricular; Torsades de Pointe), incluindo bloqueio cardíaco Mobitz tipo II de 2º grau ou 3º grau sem um marca-passo permanente instalado.
- Participantes com uma medida longa congênita corrigida entre a onda Q e a onda T no intervalo do eletrocardiograma (QT) (usando a fórmula de Fredericia, correção de Fridericia da medida QT [QTcF]) > 480 ms ou Síndrome do QT longo.
- Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua e descontrolada no momento do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, febre persistente ou culturas positivas no contexto de terapia antimicrobiana apropriada.
- Incapaz de engolir comprimidos ou doença concomitante que afeta a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção gástrica ou do intestino delgado, cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal ou obstrução intestinal.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Quimioterapia Intensiva + Entospletinibe (ENTO)
Os participantes receberam quimioterapia intensiva (citarabina e antraciclina [daunorrubicina ou idarrubicina]) em combinação com entospletinib (ENTO).
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Infusão contínua
400 mg, por via oral na forma de comprimidos
Outros nomes:
A daunorrubicina ou a idarrubicina foram administradas por injeção intravenosa lenta (IV).
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Comparador de Placebo: Quimioterapia Intensiva + Placebo
Os participantes receberam quimioterapia intensiva (citarabina e antraciclina [daunorrubicina ou idarrubicina]) em combinação com o placebo correspondente.
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Infusão contínua
Por via oral como comprimidos
A daunorrubicina ou a idarrubicina foram administradas por injeção intravenosa lenta (IV).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com taxa de resposta completa negativa (CR) de doença residual mensurável (MRD)
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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CR negativo para MRD requer CR conforme definido pelos critérios da Rede Europeia de Leucemia (ELN) 2017 (com pequenas modificações para os limiares de contagem de neutrófilos e plaquetas, conforme definido pelo Grupo de Trabalho Internacional [IWG]), conforme avaliado pelos investigadores do centro de estudo, e negatividade para MRD (<0,01 %) na medula óssea, conforme medido por um ensaio molecular de nucleofosmina-1 mutado (NPM1-m) (por exemplo, sequenciamento de próxima geração) em um laboratório central após recuperação das contagens de sangue periférico após a conclusão de 2 ciclos de quimioterapia, o mais tardar no dia 42 do Ciclo 2.
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Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência Livre de Eventos (EFS)
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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A EFS é definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de falha do tratamento de indução, recidiva da RC ou morte por qualquer causa.
A falha do tratamento de indução é a falha em atingir RC morfológica após a conclusão do último ciclo de quimioterapia de indução (o mais tardar no dia 42 do último ciclo de indução).
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Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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Sobrevivência livre de recaída (RFS)
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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RFS é definido como o tempo desde a RC até a recaída ou morte por qualquer causa, conforme avaliado pelos investigadores do centro de estudo.
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Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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Sobrevivência Geral (OS)
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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OS é definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
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Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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Número de participantes com resposta completa (CR) após 2 ciclos de quimioterapia
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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CR conforme definido pelos critérios do ELN 2017 (com pequenas modificações para os limiares de contagem de neutrófilos e plaquetas, conforme definido pelo IWG), conforme avaliado pelos investigadores do centro de estudo.
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Ciclo 1 Dia 1, até o dia 42 do ciclo de quimioterapia 2 (duração do ciclo = 42 dias)
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Número de participantes que experimentaram eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)
Prazo: Ciclo 1 Dia 1 a 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo, (Duração do ciclo = 42 dias) máximo até 198 dias
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Um TEAE é qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante do estudo clínico, começando ou piorando do Ciclo 1, Dia 1, até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo, temporariamente associada ao uso do tratamento, considerado ou não relacionado ao tratamento do estudo. Os TEAEs foram registrados de acordo com a versão mais atual do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). Alterações clinicamente significativas nas avaliações laboratoriais de segurança, eletrocardiogramas, ecocardiograma/varreduras de aquisição multi-gate e resultados do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group, conforme avaliado pelo investigador, foram registradas como TEAEs. |
Ciclo 1 Dia 1 a 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo, (Duração do ciclo = 42 dias) máximo até 198 dias
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Colaboradores e Investigadores
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Patrocinador
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
24 de novembro de 2021
Conclusão Primária (Real)
30 de março de 2023
Conclusão do estudo (Real)
30 de março de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
19 de agosto de 2021
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
19 de agosto de 2021
Primeira postagem (Real)
25 de agosto de 2021
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
10 de janeiro de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
19 de dezembro de 2023
Última verificação
1 de dezembro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Citarabina
Outros números de identificação do estudo
- KB-ENTO-3001
- 2021-000761-33 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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