Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til entospletinib i kombinasjon med intensiv induksjon og konsolidering kjemoterapi hos voksne med nylig diagnostisert nukleofosmin 1-mutert akutt myeloisk leukemi

19. desember 2023 oppdatert av: Kronos Bio

En fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til Entospletinib i kombinasjon med intensiv induksjon og konsolidering av kjemoterapi hos voksne med nydiagnostisert nukleofosmin 1-mutert akutt myeloid leukemi

Hovedmålet med denne studien er å evaluere effekten av entospletinib (ENTO) sammenlignet med placebo når det legges til kjemoterapi ved tidligere ubehandlet nukleofosmin-1 mutert (NPM1-m) akutt myeloid leukemi (AML), som definert av frekvensen av molekylært definert målbar restsykdom (MRD).

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette vil være en multisenter, internasjonal, dobbeltblind, placebokontrollert studie på tidligere ubehandlede deltakere med akutt myeloid leukemi (AML) som inneholder nukleofosmin-1 (NPM1) mutasjoner. Etter oppfyllelse av alle kvalifikasjonskriterier, vil deltakerne bli randomisert 1:1 for å motta intensiv kjemoterapi i kombinasjon med enten milten tyrosinkinase (SYK) hemmeren entospletinib (ENTO), eller placebo. Studien vil bestå av screening-, induksjons-, konsoliderings-, sluttbehandlings- og langtidsoppfølgingsfaser.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Brasil
      • Curitiba, Brasil, 81520-060
        • Hospital Erasto Gaertner - Liga Paranaense de Combate Ao Câncer
      • Fortaleza, Brasil, 60430-372
        • Hospital Universitário Walter Cantídio
      • Jaú, Brasil, 17210-120
        • Hospital Amaral Carvalho
      • Porto Alegre, Brasil, 90035-903
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre
      • Porto Alegre, Brasil, 90050-170
        • Irmandade da Santa Casa de Misericórdia Hospital - Porto Alegre
      • Rio De Janeiro, Brasil, 20 580-120
        • Instituto Nacional de Câncer - Brazil
      • Rio Preto, Brasil, 15090-000
        • Hospital de Base - São José do Rio Preto
      • São Paulo, Brasil, 01321001
        • A Beneficência Portuguesa de São Paulo - Unidade Mirante
      • São Paulo, Brasil, 03102-002
        • Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - São Camilo Oncologia - Unidade Mooca
  • Canada
      • Hamilton, Canada, L8V 5C2
        • Juravinski Hospital
      • Saskatoon, Canada, S7N 4H4
        • Saskatchewan Cancer Agency
      • Toronto, Canada, M5G 1X6
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Forente stater
    • California
      • Duarte, California, Forente stater, 91010
        • City of Hope
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • UCLA - Jonsson Comprehensive Cancer Center
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46237
        • Indiana Blood & Marrow Transplantation
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
        • University of Michigan Medical School
      • Detroit, Michigan, Forente stater, 48202
        • Henry Ford Health System
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10029
        • Mount Sinai Health System
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
        • Duke Cancer Institute
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Forente stater, 29425
        • Hollings Cancer Center
      • Greenville, South Carolina, Forente stater, 29607
        • Bon Secours St. Francis Cancer Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75246
        • Baylor University Medical Center
  • Frankrike
      • Angers, Frankrike, 49933
        • Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
      • Lille, Frankrike, 59000
        • Hopital Claude Huriez
      • Nice, Frankrike, CS23079 - 06202
        • Hôpital l'Archet
      • Paris, Frankrike, 75012
        • Hôpital Saint-Antoine
      • Paris, Frankrike, 75475
        • Hôpital Saint-Louis
      • Paris, Frankrike, 75743
        • Hôpital Necker-Enfants Malades
      • Pierre-Bénite, Frankrike, 69310
        • Centre Hospitalier Lyon-Sud
      • Rouen, Frankrike, 76038
        • Centre de Lutte Contre le Cancer - Centre Henri-Becquerel
    • Calvados
      • Caen, Calvados, Frankrike, 14000
        • Hôpital Côte de Nacre
  • Israel
      • Ashdod, Israel, 7747629
        • Samson Assuta Ashdod University Hospital
      • Be'er Ya'aqov, Israel, 7030000
        • Shamir Medical Center (Assaf Harofeh)
      • Haifa, Israel, 3109601
        • Rambam Health Care Campus
      • Jerusalem, Israel, 9112001
        • Hadassah University Hospital Ein Kerem
      • Tel Aviv, Israel, 62431
        • Tel Aviv Sourasky Medical Center
      • Tel Aviv, Israel, 69710
        • Assuta Hospital - Ramat HaHayal
  • Italia
      • Bari, Italia, 70124
        • Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico di Bari
      • Bologna, Italia, 40138
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
      • Milan, Italia, 20162
        • Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
      • Milano, Italia, 20122
        • Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
      • Novara, Italia, 28100
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità di Novara
      • Ravenna, Italia, 48121
        • Ospedale Santa Maria delle Croci di Ravenna
    • Sicily
      • Catania, Sicily, Italia, 95123
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele
  • Korea, Republikken
      • Daegu, Korea, Republikken, 41944
        • Kyungpook National University Hospital
      • Daegu, Korea, Republikken, 42601
        • Keimyung University Dongsan Hospital
      • Daegu, Korea, Republikken, 42472
        • Daegu Catholic University Medical Center
      • Daejeon, Korea, Republikken, 35015
        • Chungnam National University Hospital
      • Incheon, Korea, Republikken, 21565
        • Gachon University Gil Medical Center
      • Incheon, Korea, Republikken, 03080
        • Seoul National University Hospital
      • Seoul, Korea, Republikken, 03722
        • Severance Hospital
      • Seoul, Korea, Republikken, 08308
        • Korea University Guro Hospital
      • Seoul, Korea, Republikken, 06351
        • Samsung Medical Center
      • Seoul, Korea, Republikken, 06591
        • Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
  • Polen
      • Gdańsk, Polen, 80-214
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku
      • Szczecin, Polen, 71-252
        • Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego
      • Warsaw, Polen, 02-776
        • Instytut Hematologii i Transfuzjologii
      • Warsaw, Polen, 02-097
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne WUM - Centralny Szpital Kliniczny
      • Wrocław, Polen, 50-367
        • Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu
  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08908
        • Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
      • Barcelona, Spania, 08036
        • Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
      • Cáceres, Spania, 10003
        • Hospital San Pedro de Alcántara
      • Madrid, Spania, 28040
        • Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
      • Madrid, Spania, 28007
        • Hospital General Universitario Gregorio Maranon
      • Oviedo, Spania, 33011
        • Hospital Universitario Central de Asturias
      • Palma De Mallorca, Spania, 07198
        • Hospital Son Llatzer
      • Valencia, Spania, 46026
        • Hospital Universitari i Politecnic La Fe
      • Valencia, Spania, 46010
        • Hospital Clinico Universitario de Valencia
    • Catalonia
      • Badalona, Catalonia, Spania, 08916
        • Hospital Germans Trias i Pujol
  • Tsjekkia
      • Brno, Tsjekkia, 625 00
        • Fakultni nemocnice Brno
      • Hradec Králové, Tsjekkia, 500 05
        • Fakultni nemocnice Hradec Kralove
      • Praha, Tsjekkia, 100 34
        • Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
  • Tyskland
      • Braunschweig, Tyskland, 38114
        • Städtisches Klinikum Braunschweig
      • Duisburg, Tyskland, 47166
        • Helios St. Johannes Klinik
      • Düsseldorf, Tyskland, 40479
        • Marien Hospital Düsseldorf
      • Hanover, Tyskland, 30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Mannheim, Tyskland, 68167
        • Universitätsmedizin Mannheim
      • Münster, Tyskland, 48149
        • Universitätsklinikum Münster
  • Ungarn
      • Budapest, Ungarn, 1083
        • Semmelweis Egyetem
      • Budapest, Ungarn, 1097
        • Del-pesti Centrumkorhaz - Orszagos Hematologiai es Infektologiai Intezet
      • Debrecen, Ungarn, 4032
        • Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont
      • Nyíregyháza, Ungarn, 4400
        • Jósa András Oktatókórház
      • Szeged, Ungarn, 6725
        • Szent-Gyorgyi Albert Klinikai Kozpont

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 74 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Voksne 18 til 74 år med tidligere ubehandlet de novo akutt myeloid leukemi (AML), AML med myelodysplastiske syndromer (MDS) funksjoner eller terapirelatert AML, som er kandidater for intensiv induksjonsterapi.

  2. Nukleofosmin-1 (NPM1)-mutert sykdom dokumentert i et lokalt eller sponsorens sentrale testanlegg.

    Merk: Deltakere med lokale testresultater for nukleofosmin-1 mutert (NPM1-m) (og/eller FMS-lignende tyrosinkinase 3 mutasjonsstatus) kan melde seg på, forutsatt at passende prøver sendes til sponsorens sentrale testanlegg for NPM1-m ledsagerdiagnostikk utvikling.

  3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) poengsum på 0, 1 eller 2.

  4. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon definert som:

    1. Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN), bortsett fra de med leverinvolvering av AML, som dokumentert ved enten datatomografi (CT) eller ultralyd, hos hvem nivåer av AST og ALT < 5 ganger ULN er akseptable; total bilirubin < 1,5 ganger ULN med mindre forhøyet på grunn av Gilberts sykdom eller hemolyse.
    2. Beregnet kreatininclearance > 40 ml/min eller serumkreatinin < 1,5 ganger ULN.
  5. Protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN med mindre du mottar terapeutisk antikoagulasjon.
  6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 45 % bekreftet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning.

Ekskluderingskriterier:

  1. Isolert myeloid sarkom (dvs. deltakerne må ha perifert blod og/eller benmargspåvirkning av AML) eller akutt promyelocytisk leukemi.
  2. Samtidig FLT3-mutasjon (enten tyrosinkinasedomene eller intern tandemduplikasjon).
  3. Kjent sentralnervesystem (CNS) involvering med leukemi.
  4. Er en kandidat for mer intensiv behandling enn angitt i denne protokollen.
  5. Enten ikke en kandidat for noen antracyklinbehandling eller en kandidat for induksjonsterapi med en høyere dose daunorubicin (f. 90 mg/m^2).
  6. Er en kandidat for daglige doser av cytarabin > 100 mg/m^2 i induksjonssyklus 1.
  7. Aktiv infeksjon med hepatitt B, C eller ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV).

  8. Kjent aktiv koronavirussykdom 2019 (COVID-19) enten symptomatisk eller asymptomatisk, bestemt av nasofaryngeal vattpinne for alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS) coronavirus 2 (SARS CoV-2) ribonukleinsyre (RNA) eller antigen.

    Merk: Deltakere med en historie med SARS-CoV-2 nasofaryngeal transport (enten med eller uten symptomer), som senere har testet negativt på oppfølging av nasofaryngeal vattpinne og er uten tegn eller symptomer på COVID-19, kan registrere seg. Deltakere som er fullt vaksinert mot SARS-CoV-2 kan melde seg på.

  9. Disseminert intravaskulær koagulasjon med aktiv blødning eller tegn på trombose.
  10. Anamnese med tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon.

  11. Behandling med protonpumpehemmere (PPI) fra 7 dager før innmelding til 48 timer etter fullføring av entospletinib (ENTO) eller placebo.

    Merk: PPI-er vil sannsynligvis forstyrre ENTO-absorpsjon, og krever derfor en 7-dagers utvaskingsperiode før oppstart av studiemedisinering. For behandling av akutt gastrointestinal blødning i løpet av studiebehandlingsperioden (som den som er relatert til kjemoterapi), er kortvarig samtidig bruk av PPI tillatt i opptil 10 påfølgende dager. Hvis lengre varighet av PPI-eksponering er nødvendig, bør deltakerne avbryte studiemedisinering. Histamin (H2) reseptorantagonister og syrenøytraliserende midler er tillatt gjennom hele studiebehandlingsperioden.

  12. Pågående immunsuppressiv terapi, inkludert systemisk kjemoterapi for behandling av leukemi.

    Merk: Det kan hende at deltakere ikke får AML-rettet behandling før påmelding annet enn hydroksyurea eller leukaferese for akutt behandling av hyperleukocytose.

  13. Kliniske tegn/symptomer på leukostase som har sviktet behandling inkludert hydroksyurea og/eller leukaferese av minst 3 dagers varighet.

  14. Klinisk signifikant hjertesykdom definert som:

    1. New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt,
    2. Akutt hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før innmelding,
    3. Symptomatisk hjerteiskemi/ustabil angina ≤ 3 måneder før påmelding,
    4. Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi eller fibrillering; Torsades de Pointe) inkludert Mobitz type II 2. grad eller 3. grads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass.
  15. Deltakere med et korrigert medfødt langt mål mellom Q-bølge og T-bølge i elektrokardiogram (QT)-intervallet (ved hjelp av Fredericia-formelen, Fridericia-korreksjon av QT-målet [QTcF]) > 480 msek eller Long QT Syndrome.
  16. Bevis på pågående, ukontrollert systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen, inkludert, men ikke begrenset til, vedvarende feber eller positive kulturer i forbindelse med passende antimikrobiell behandling.
  17. Ikke i stand til å svelge tabletter eller samtidig sykdom som påvirker gastrointestinal funksjon som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, fedmekirurgi, inflammatorisk tarmsykdom eller tarmobstruksjon.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Intensiv kjemoterapi + Entospletinib (ENTO)
Deltakerne fikk intensiv kjemoterapi (cytarabin og antracyklin [daunorubicin eller idarubicin]) i kombinasjon med entospletinib (ENTO).
Legemiddel: Cytarabin
Kontinuerlig infusjon
Legemiddel: Entospletinib
400 mg, oralt som tabletter
Andre navn:
  • GS-9973
  • ENTO
Legemiddel: Antracyklin
Enten daunorubicin eller idarubicin ble administrert via langsom intravenøs (IV) push
Placebo komparator: Intensiv kjemoterapi + placebo
Deltakerne fikk intensiv kjemoterapi (cytarabin og antracyklin [daunorubicin eller idarubicin]) i kombinasjon med matchende placebo.
Legemiddel: Cytarabin
Kontinuerlig infusjon
Legemiddel: Placebo
Oralt som tabletter
Legemiddel: Antracyklin
Enten daunorubicin eller idarubicin ble administrert via langsom intravenøs (IV) push

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med målbar restsykdom (MRD) negativ fullstendig respons (CR) rate
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
MRD-negativ CR krever CR som definert av European Leukemia Network (ELN) 2017-kriterier (med mindre modifikasjoner for nøytrofil- og blodplatetallterskler som definert av International Working Group [IWG]) som vurdert av etterforskere på studiestedet, og MRD-negativitet (<0,01 %) i benmarg målt ved en molekylær nukleofosmin-1 mutert (NPM1-m) analyse (f.eks. neste generasjons sekvensering) i et sentralt laboratorium ved gjenoppretting av perifere blodtellinger etter fullføring av 2 sykluser med kjemoterapi, ikke senere enn dag 42 av syklus 2.
Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Begivenhetsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
EFS er definert som tiden fra randomisering til den tidligste forekomsten av induksjonsbehandlingssvikt, tilbakefall fra CR eller død uansett årsak. Induksjonsbehandlingssvikt er manglende oppnåelse av morfologisk CR etter fullføring av siste syklus med induksjonskjemoterapi (senest dag 42 i siste induksjonssyklus).
Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
Tilbakefallsfri overlevelse (RFS)
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
RFS er definert som tiden fra CR til tilbakefall eller død av en hvilken som helst årsak, vurdert av etterforskere på studiestedet.
Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
OS er definert som tiden fra randomisering til død uansett årsak.
Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
Antall deltakere med fullstendig respons (CR) etter 2 sykluser med kjemoterapi
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
CR som definert av ELN 2017-kriterier (med mindre modifikasjon for nøytrofil- og blodplatetallterskler som definert av IWG) som vurdert av etterforskere på studiestedet.
Syklus 1 dag 1, opp til dag 42 av kjemoterapisyklus 2 (sykluslengde = 42 dager)
Antall deltakere som opplevde behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE)
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 til 30 dager etter fullført studiebehandling, (sykluslengde = 42 dager) maksimalt opptil 198 dager

En TEAE er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en klinisk studiedeltaker, som begynner eller forverres fra syklus 1, dag 1 til og med 30 dager etter avsluttet studiebehandling, midlertidig assosiert med bruk av behandling, uansett om den anses relatert til studiebehandlingen eller ikke. TEAE ble registrert i henhold til den nyeste versjonen av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Klinisk signifikante endringer i sikkerhetslaboratorievurderinger, elektrokardiogrammer, ekkokardiogram/multi-gatede innsamlingsskanninger og resultatstatus fra Eastern Cooperative Oncology Group, som vurdert av etterforskeren, ble registrert som TEAE.
Syklus 1 Dag 1 til 30 dager etter fullført studiebehandling, (sykluslengde = 42 dager) maksimalt opptil 198 dager

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Kronos Bio

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

24. november 2021

Primær fullføring (Faktiske)

30. mars 2023

Studiet fullført (Faktiske)

30. mars 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

19. august 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. august 2021

Først lagt ut (Faktiske)

25. august 2021

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

10. januar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

19. desember 2023

Sist bekreftet

1. desember 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • KB-ENTO-3001
  • 2021-000761-33 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere