Orélabrutinib en association avec le thiotépa dans le lymphome primitif réfractaire et récidivant du SNC

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus le jour du consentement à l'étude.
2. Les participants doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.
3. Statut de performance ECOG de 0 à 2.
4. Lymphome primitif du système nerveux central (SNC) documenté histologiquement.
5. Les participants doivent avoir des preuves d'une maladie améliorante mesurable ou évaluable sur l'IRM, la TEP-TDM ou la TEP-IRM.
6. Maladie récidivante ou réfractaire avec au moins 1 traitement antérieur à base de HD-MTX.
7. Espérance de vie > 3 mois (selon l'avis de l'investigateur).
8. Toute toxicité non hématologique associée à un traitement antérieur doit être stable et récupérée à ≤ Grade 1 (selon NCI CTCAE V5.0, sauf pour l'alopécie)

9. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous : (tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement)

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10 ^ 9/L, plaquettes ≥ 75 x 10 ^ 9/L, Hb ≥ 80 g/L ;
   • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale ;
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
   • Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault en utilisant le poids corporel réel.
10. Doit être capable de tolérer les IRM/CT/PET-CT/PET-MRI et la ponction lombaire.
11. Capacité à avaler des médicaments oraux.
12. Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
13. Si la maladie progresse après la radiothérapie, aucune période de sevrage n'est nécessaire ; si la tumeur répond après la radiothérapie, une période de sevrage de 6 mois est nécessaire.
14. Le traitement de première intention avec des régimes contenant du thiotépa est efficace et les patients qui rechutent après plus d'un an peuvent être inclus.

Critère d'exclusion:

1. Le diagnostic pathologique était un lymphome T.
2. Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle ou un inhibiteur de BTK.
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 12 semaines précédant le premier jour du traitement à l'étude.
4. Les participants ont besoin de plus de 5 mg de dexaméthasone par jour ou l'équivalent pour le contrôle des symptômes primaires du SNC durant plus de 5 jours sur 14 jours.
5. Saignement actif dans les 4 semaines précédant la première administration, ou utilisation continue d'agents anticoagulants/antiplaquettaires, ou tendance aux saignements (par exemple, varices œsophagiennes à risque de saignement, lésions ulcéreuses actives localement) ou trouble de la coagulation tel que considéré par l'investigateur.

6. A une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris (mais sans s'y limiter) :

   • L'une des conditions suivantes dans les 6 mois précédant l'administration initiale : insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe III ou IV), infarctus du myocarde, angor instable ou arythmie nécessitant un traitement au moment du dépistage, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
   • Cardiomyopathie primaire ou secondaire (p. ex., cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmique, cardiomyopathie restreinte, cardiomyopathie indéfinie);
   • Antécédents cliniques de phase QTc prolongée, de bloc auriculo-ventriculaire de grade II de type II ou de bloc auriculo-ventriculaire de grade III ou d'intervalle QTc (méthode F) et GT ; 470 msec (femme) ou > 480 msec (homme).
   • L'hypertension, difficilement contrôlable, ne convient pas à cette étude
7. Infections non contrôlées ou infections nécessitant un traitement antimicrobien par voie intraveineuse.
8. Infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite B (VHB) ou la syphilis, déterminée par des tests sérologiques et/ou PCR.
9. Antécédents ou résultat positif au dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Patient ayant subi une chirurgie systémique majeure ≤ 6 semaines avant le début du traitement d'essai ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle chirurgie, ou qui prévoit de subir une intervention chirurgicale dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
11. Transplantation d'organe antérieure ou greffe allogénique de cellules souches.
12. Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser de contraception pendant 180 jours à compter de la période d'étude jusqu'à la fin de l'étude.
13. Antécédents d'accident vasculaire cérébral et d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première administration, sauf hémorragie intracrânienne causée par des séquelles chirurgicales.
14. Le patient atteint d'une maladie hépatique, rénale, neurologique, psychiatrique ou endocrinienne, à la discrétion de l'investigateur, est trop endommagé pour participer à cette étude ; Patient ayant d'autres conditions qui devraient l'exclure de l'essai, à la discrétion de l'investigateur.
15. Abus d'alcool ou de drogue.
16. Allergique à l'un des composants du produit expérimental.
17. Participants ayant reçu une vaccination virale vivante dans les 4 semaines suivant la date d'inscription. Il est interdit aux patients de recevoir des vaccins vivants atténués, y compris les vaccins antigrippaux, pendant la période d'étude.
18. Traitement CAR-T antérieur.
19. PVRL.