Orelabrutinib i kombination med Thiotepa ved refraktært og recidiverende primært CNS-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinde, der er 18 år eller ældre på dagen for samtykke til undersøgelsen.
2. Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 til 2.
4. Histologisk dokumenteret primært centralnervesystem (CNS) lymfom.
5. Deltagerne skal have bevis for 1 målbar eller evaluerbar forstærkende sygdom på MR, PET-CT eller PET-MRI.
6. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom med mindst 1 tidligere HD-MTX-baseret behandling.
7. Forventet levetid på > 3 måneder (efter efterforskerens vurdering).
8. Enhver ikke-hæmatologisk toksicitet forbundet med tidligere behandling skal være stabil og genfindes til ≤ grad 1 (ifølge NCI CTCAE V5.0, undtagen alopeci)

9. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor: (alle screeninglaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart)

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, Blodplader ≥ 75 x 10^9/L，Hb ≥80 g/L;
   • International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal;
   • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal;
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal;
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved brug af faktisk kropsvægt.
10. Skal kunne tåle MR/CT/PET-CT/PET-MR scanninger og lumbalpunktur.
11. Evne til at sluge oral medicin.
12. Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
13. Hvis sygdommen udvikler sig efter strålebehandling, er der ikke behov for udvaskningsperiode; Hvis tumoren reagerer efter strålebehandling, er en udvaskningsperiode på 6 måneder nødvendig.
14. Førstelinjebehandling med kure indeholdende thiotepa er effektiv, og patienter, der får tilbagefald efter mere end 1 år, kan indskrives.

Ekskluderingskriterier:

1. Den patologiske diagnose var T-celle lymfom.
2. Forudgående behandling med en checkpoint-hæmmer eller BTK-hæmmer.
3. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de 12 uger forud for den første dag af undersøgelsesbehandlingen.
4. Deltagerne kræver mere end 5 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende til kontrol af primære CNS-symptomer, der varer i mere end 5 dage inden for 14 dage.
5. Aktiv blødning inden for 4 uger før første administration, eller vedvarende brug af antikoagulantia/blodpladehæmmende midler, eller tendens til blødning (f.eks. esophagusvaricer med risiko for blødning, lokalt aktive ulcerøse læsioner) eller koagulationsforstyrrelser som vurderet af investigator.

6. Har en ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder (men ikke begrænset til):

   • Enhver af følgende tilstande inden for 6 måneder før indledende administration: kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), myokardieinfarkt, ustabil angina eller arytmi, der kræver behandling på screeningstidspunktet, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF)
   • Primær eller sekundær kardiomyopati (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmisk højre ventrikulær kardiomyopati, begrænset kardiomyopati, udefineret kardiomyopati);
   • Klinisk anamnese med forlænget QTc-fase, grad II type II atrioventrikulær blokering eller grad III atrioventrikulær blokering eller QTc-interval (F-metoden) & GT;470 msek (kvinde) eller >;480 msek (mand).
   • Hypertension, som er svær at kontrollere, er ikke egnet til denne undersøgelse
7. Ukontrollerede infektioner eller infektioner, der kræver intravenøs antimikrobiel behandling.
8. Kendt aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-virus (HBV) eller syfilis som bestemt ved serologiske tests og/eller PCR.
9. Anamnese med eller positivt resultat af screening for human immundefektvirus (HIV).
10. Patienten gennemgik en større systemisk operation ≤ 6 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation, eller som planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Tidligere organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation.
12. Gravide eller ammende kvinder eller forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som ikke ønsker at bruge prævention i 180 dage fra undersøgelsesperioden til undersøgelsens afslutning.
13. Anamnese med slagtilfælde og intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første administration, undtagen intrakraniel blødning forårsaget af kirurgiske følgesygdomme.
14. Patient med lever-, nyre-, neurologisk, psykiatrisk eller endokrin sygdom, som efterforskerens skøn er for beskadiget til at deltage i denne undersøgelse; Patient, der har andre tilstande, der bør udelukke den fra forsøget, efter efterforskerens skøn.
15. Alkohol- eller stofmisbrug.
16. Allergisk over for enhver komponent i undersøgelsesproduktet.
17. Deltagere, der modtog levende viral vaccination inden for 4 uger fra tilmeldingsdatoen. Det er forbudt for patienter at modtage levende svækkede vacciner, herunder influenzavacciner, i undersøgelsesperioden.
18. Tidligere CAR-T terapi.
19. PVRL.