Orelabrutinib v kombinaci s thiotepou u refrakterního a recidivujícího primárního lymfomu CNS

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy, kteří byli v den udělení souhlasu se studií ve věku 18 let nebo starší.
2. Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
3. Stav výkonu ECOG 0 až 2.
4. Histologicky dokumentovaný primární lymfom centrálního nervového systému (CNS).
5. Účastníci by měli mít důkaz o 1 měřitelném nebo hodnotitelném zhoršujícím se onemocnění na MRI, PET-CT nebo PET-MRI.
6. Recidivující nebo refrakterní onemocnění s alespoň jednou předchozí terapií založenou na HD-MTX.
7. Očekávaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího).
8. Jakákoli nehematologická toxicita spojená s předchozí léčbou by měla být stabilní a měla by být obnovena na ≤ stupeň 1 (podle NCI CTCAE V5.0, kromě alopecie)

9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže: (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l, krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l，Hb ≥80 g/l;
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5násobek horní hranice normálu;
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normy;
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy;
   • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce za použití skutečné tělesné hmotnosti.
10. Musí být schopen tolerovat skenování MRI/CT/PET-CT/PET-MRI a lumbální punkci.
11. Schopnost polykat perorální léky.
12. Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
13. Pokud onemocnění po radioterapii progreduje, není potřeba vymývací období; Pokud nádor po radioterapii reaguje, je vyžadováno vymývací období 6 měsíců.
14. Léčba první linie režimy obsahujícími thiotepu je účinná a mohou být zařazeni pacienti, u kterých dojde k relapsu po více než 1 roce.

Kritéria vyloučení:

1. Patologická diagnóza zněla T-buněčný lymfom.
2. Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu nebo inhibitorem BTK.
3. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během 12 týdnů před prvním dnem studijní léčby.
4. Účastníci potřebují více než 5 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent pro kontrolu primárních příznaků CNS trvajících déle než 5 dnů během 14 dnů.
5. Aktivní krvácení během 4 týdnů před prvním podáním nebo pokračující užívání antikoagulačních/protidestičkových činidel nebo tendence ke krvácení (např. jícnové varixy s rizikem krvácení, lokálně aktivní ulcerózní léze) nebo porucha koagulace podle posouzení zkoušejícího.

6. Má nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně (mimo jiné):

   • Jakýkoli z následujících stavů během 6 měsíců před prvním podáním: městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo arytmie vyžadující léčbu v době screeningu, ejekční frakce levé komory (LVEF)
   • Primární nebo sekundární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmická kardiomyopatie pravé komory, omezená kardiomyopatie, nedefinovaná kardiomyopatie);
   • Klinická anamnéza prodloužené fáze QTc, atrioventrikulárního bloku II. stupně nebo atrioventrikulárního bloku III. stupně nebo QTc intervalu (F metoda) & GT 470 ms (ženy) nebo > 480 ms (muži).
   • Hypertenze, která je obtížně kontrolovatelná, není pro tuto studii vhodná
7. Nekontrolované infekce nebo infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu.
8. Známá aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), virem hepatitidy B (HBV) nebo syfilis podle sérologických testů a/nebo PCR.
9. Anamnéza nebo pozitivní výsledek screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Pacient podstoupil rozsáhlou systémovou operaci ≤ 6 týdnů před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové operace, nebo který plánuje operaci do 2 týdnů po první dávce studovaného léku.
11. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
12. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty v plodném věku, které nechtějí užívat antikoncepci po dobu 180 dnů od období studie do konce studie.
13. Anamnéza cévní mozkové příhody a intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před prvním podáním, s výjimkou intrakraniálního krvácení způsobeného chirurgickými následky.
14. Pacient s jaterním, ledvinovým, neurologickým, psychiatrickým nebo endokrinním onemocněním, podle uvážení výzkumníka, je příliš poškozený na to, aby se mohl zúčastnit této studie; Pacient s jinými stavy, které by jej měly vyloučit ze studie, podle uvážení zkoušejícího.
15. Zneužívání alkoholu nebo drog.
16. Alergický na kteroukoli složku hodnoceného přípravku.
17. Účastníci, kteří dostali živou virovou vakcinaci do 4 týdnů od data zápisu. Pacientům je během období studie zakázáno dostávat živé atenuované vakcíny, včetně vakcín proti chřipce.
18. Předchozí terapie CAR-T.
19. PVRL.