Orelabrutinib in combinatie met Thiotepa bij refractair en recidiverend primair CZS-lymfoom

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen die 18 jaar of ouder zijn op de dag van toestemming voor het onderzoek.
2. Deelnemers moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2.
4. Histologisch gedocumenteerd primair centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom.
5. Deelnemers moeten bewijs hebben van 1 meetbare of evalueerbare versterkende ziekte op MRI, PET-CT of PET-MRI.
6. Recidiverende of refractaire ziekte met ten minste 1 eerdere op HD-MTX gebaseerde therapie.
7. Levensverwachting van > 3 maanden (volgens de onderzoeker).
8. Elke niet-hematologische toxiciteit geassocieerd met eerdere behandeling moet stabiel zijn en hersteld tot ≤ Graad 1 (volgens NCI CTCAE V5.0, behalve voor alopecia)

9. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd: (alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd)

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L, Hb ≥80 g/L;
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal;
   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal;
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal;
   • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.
10. Moet MRI / CT / PET-CT / PET-MRI-scans en lumbaalpunctie kunnen verdragen.
11. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
12. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
13. Als de ziekte voortschrijdt na radiotherapie, is er geen wash-outperiode nodig; als de tumor reageert na radiotherapie, is een wash-outperiode van 6 maanden vereist.
14. Eerstelijnsbehandeling met thiotepa-bevattende regimes is effectief en patiënten die na meer dan 1 jaar terugvallen, kunnen worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. De pathologische diagnose was T-cellymfoom.
2. Voorafgaande therapie met een checkpoint-remmer of BTK-remmer.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de 12 weken voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling.
4. Deelnemers hebben dagelijks meer dan 5 mg dexamethason of het equivalent daarvan nodig om de primaire CZS-symptomen binnen 14 dagen langer dan 5 dagen onder controle te houden.
5. Actieve bloeding binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, of doorlopend gebruik van anticoagulantia/plaatjesaggregatieremmers, of neiging tot bloeden (bijv. slokdarmvarices met risico op bloedingen, lokaal actieve ulceratieve laesies) of stollingsstoornis zoals beoordeeld door de onderzoeker.

6. Heeft een ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoening, inclusief (maar niet beperkt tot):

   • Een van de volgende aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening: congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV), myocardinfarct, onstabiele angina of aritmie die behandeling vereist op het moment van screening, linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
   • Primaire of secundaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmische rechterventrikelcardiomyopathie, beperkte cardiomyopathie, ongedefinieerde cardiomyopathie);
   • Klinische voorgeschiedenis van verlengde QTc-fase, graad II type II atrioventriculair blok of graad III atrioventriculair blok of QTc-interval (F-methode) & GT;470 msec (vrouw) of >;480 msec (man).
   • Hypertensie, die moeilijk onder controle te krijgen is, is niet geschikt voor dit onderzoek
7. Ongecontroleerde infecties of infecties die intraveneuze antimicrobiële behandeling vereisen.
8. Bekende actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-virus (HBV) of syfilis zoals bepaald door serologische tests en/of PCR.
9. Geschiedenis van of positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) schermresultaat.
10. Patiënt onderging een grote systemische operatie ≤ 6 weken voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling of die niet hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke operatie, of die van plan is om binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geopereerd te worden.
11. Eerdere orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die gedurende 180 dagen vanaf de onderzoeksperiode tot het einde van het onderzoek geen anticonceptie willen gebruiken.
13. Voorgeschiedenis van beroerte en intracraniale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste toediening, behalve intracraniale bloeding veroorzaakt door chirurgische gevolgen.
14. Patiënt met een lever-, nier-, neurologische, psychiatrische of endocriene ziekte, naar het oordeel van de onderzoeker, is te beschadigd om deel te nemen aan dit onderzoek; Patiënt met andere aandoeningen die hem zouden moeten uitsluiten van het onderzoek, naar goeddunken van de onderzoeker.
15. Alcohol- of drugsmisbruik.
16. Allergisch voor een van de bestanddelen van het onderzoeksproduct.
17. Deelnemers die binnen 4 weken na inschrijvingsdatum een ​​levende virale vaccinatie hebben gekregen. Het is patiënten verboden tijdens de onderzoeksperiode levende verzwakte vaccins, waaronder griepvaccins, te krijgen.
18. Eerdere CAR-T-therapie.
19. PVRL.