Orelabrutinib i kombination med Thiotepa vid refraktärt och återfallande primärt CNS-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor som är 18 år eller äldre den dag de samtycker till studien.
2. Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
3. ECOG-prestandastatus på 0 till 2.
4. Histologiskt dokumenterat primärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS).
5. Deltagarna bör ha bevis på 1 mätbar eller evaluerbar förstärkande sjukdom på MRT, PET-CT eller PET-MRT.
6. Återfall eller refraktär sjukdom med minst 1 tidigare HD-MTX-baserad behandling.
7. Förväntad livslängd > 3 månader (enligt utredarens uppfattning).
8. All icke-hematologisk toxicitet associerad med tidigare behandling bör vara stabil och återhämtas till ≤ grad 1 (enligt NCI CTCAE V5.0, förutom alopeci)

9. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen nedan: (alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart)

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, Trombocyter ≥ 75 x 10^9/L，Hb ≥80 g/L;
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen;
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen;
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen;
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel med faktisk kroppsvikt.
10. Måste kunna tåla MRT/CT/PET-CT/PET-MRT och lumbalpunktion.
11. Förmåga att svälja orala mediciner.
12. Deltagarna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
13. Om sjukdomen fortskrider efter strålbehandling behövs ingen tvättperiod; Om tumören svarar efter strålbehandling krävs en 6-månaders tvättperiod.
14. Förstahandsbehandling med kurer innehållande tiotepa är effektiv och patienter som återfaller efter mer än 1 år kan inkluderas.

Exklusions kriterier:

1. Den patologiska diagnosen var T-cellslymfom.
2. Tidigare behandling med en checkpoint-hämmare eller BTK-hämmare.
3. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de 12 veckorna före den första studiedagen.
4. Deltagarna behöver mer än 5 mg dexametason dagligen eller motsvarande för kontroll av primära CNS-symtom som varar i mer än 5 dagar inom 14 dagar.
5. Aktiv blödning inom 4 veckor före första administrering, eller pågående användning av antikoagulantia/trombocythämmande medel, eller blödningsbenägenhet (t.ex. esofagusvaricer med risk för blödning, lokalt aktiva ulcerösa lesioner) eller koagulationsstörning enligt utredarens bedömning.

6. Har en okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive (men inte begränsat till):

   • Något av följande tillstånd inom 6 månader före initial administrering: kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), hjärtinfarkt, instabil angina eller arytmi som kräver behandling vid tidpunkten för screening, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF)
   • Primär eller sekundär kardiomyopati (t.ex. dilaterad kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmisk höger ventrikulär kardiomyopati, begränsad kardiomyopati, odefinierad kardiomyopati);
   • Klinisk historia av förlängd QTc-fas, grad II typ II atrioventrikulärt block eller grad III atrioventrikulärt block eller QTc-intervall (F-metoden) & GT;470 msek (kvinna) eller >;480 msek (man).
   • Hypertoni, som är svår att kontrollera, är inte lämplig för denna studie
7. Okontrollerade infektioner eller infektioner som kräver intravenös antimikrobiell behandling.
8. Känd aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV), hepatit B-virus (HBV) eller syfilis enligt serologiska tester och/eller PCR.
9. Historik av eller positivt resultat av screening för humant immunbristvirus (HIV).
10. Patienten genomgick en större systemisk operation ≤ 6 veckor innan försöksbehandlingen påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av en sådan operation, eller som planerar att opereras inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
11. Tidigare organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation.
12. Gravida eller ammande kvinnor, eller försökspersoner i fertil ålder som inte vill använda preventivmedel under 180 dagar från studieperioden till studiens slut.
13. Anamnes på stroke och intrakraniell blödning inom 6 månader före den första administreringen, förutom intrakraniell blödning orsakad av kirurgiska följdsjukdomar.
14. Patient med lever-, njur-, neurologisk, psykiatrisk eller endokrin sjukdom, enligt utredarens bedömning, är för skadad för att delta i denna studie; Patient som har andra tillstånd som bör utesluta den från prövningen, enligt utredarens gottfinnande.
15. Alkohol- eller drogmissbruk.
16. Allergisk mot någon komponent i undersökningsprodukten.
17. Deltagare som fick levande virusvaccination inom 4 veckor från inskrivningsdatum. Patienter är förbjudna att få levande försvagade vacciner, inklusive influensavacciner, under studieperioden.
18. Tidigare CAR-T-terapi.
19. PVRL.