Orelabrutinibe em Combinação com Tiotepa em Linfoma SNC Primário Refratário e Recidivante

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais no dia do consentimento para o estudo.
2. Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
3. Status de desempenho ECOG de 0 a 2.
4. Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) documentado histologicamente.
5. Os participantes devem ter evidência de 1 doença mensurável ou avaliável em MRI, PET-CT ou PET-MRI.
6. Doença recidivante ou refratária com pelo menos 1 terapia prévia baseada em HD-MTX.
7. Expectativa de vida > 3 meses (na opinião do investigador).
8. Qualquer toxicidade não hematológica associada ao tratamento anterior deve ser estável e recuperada para ≤ Grau 1 (de acordo com NCI CTCAE V5.0, exceto para alopecia)

9. Demonstrar função adequada do órgão conforme definido abaixo: (todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o início do tratamento)

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L，Hb ≥80 g/L;
   • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤1,5 ​​vezes o limite superior da normalidade;
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal;
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal;
   • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real.
10. Deve ser capaz de tolerar ressonância magnética/TC/PET-CT/PET-MRI e punção lombar.
11. Capacidade de engolir medicamentos orais.
12. Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
13. Se a doença progredir após a radioterapia, não há necessidade de período de washout; Se o tumor responder após a radioterapia, é necessário um período de washout de 6 meses.
14. O tratamento de primeira linha com regimes contendo tiotepa é eficaz e os pacientes que recaem após mais de 1 ano podem ser inscritos.

Critério de exclusão:

1. O diagnóstico patológico foi de linfoma de células T.
2. Terapia prévia com um inibidor de checkpoint ou inibidor de BTK.
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as 12 semanas anteriores ao primeiro dia de tratamento do estudo.
4. Os participantes requerem mais de 5 mg de dexametasona diariamente ou o equivalente para o controle dos sintomas primários do SNC com duração superior a 5 dias em 14 dias.
5. Sangramento ativo dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ou uso contínuo de agentes anticoagulantes/antiplaquetários, ou tendência a sangramento (por exemplo, varizes esofágicas com risco de sangramento, lesões ulcerativas localmente ativas) ou distúrbio de coagulação conforme considerado pelo investigador.

6. Tem uma doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo (mas não limitado a):

   • Qualquer uma das seguintes condições dentro de 6 meses antes da administração inicial: insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III ou IV), infarto do miocárdio, angina instável ou arritmia que exija tratamento no momento da triagem, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF)
   • Cardiomiopatia primária ou secundária (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arrítmica do ventrículo direito, cardiomiopatia restrita, cardiomiopatia indefinida);
   • História clínica de fase QTc prolongada, bloqueio atrioventricular grau II tipo II ou bloqueio atrioventricular grau III ou intervalo QTc (método F) & GT;470 ms (feminino) ou >;480 ms (homem).
   • A hipertensão, de difícil controle, não é adequada para este estudo
7. Infecções não controladas ou infecções que requerem tratamento antimicrobiano intravenoso.
8. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B (HBV) ou sífilis, conforme determinado por testes sorológicos e/ou PCR.
9. Histórico ou resultado positivo da triagem para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Paciente submetido a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 6 semanas antes do início do tratamento experimental ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia, ou que planeja fazer cirurgia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
11. Transplante de órgão anterior ou transplante alogênico de células-tronco.
12. Mulheres grávidas ou lactantes, ou indivíduos em idade reprodutiva que não desejam usar métodos contraceptivos por 180 dias a partir do período do estudo até o final do estudo.
13. História de acidente vascular cerebral e hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira administração, exceto hemorragia intracraniana causada por sequelas cirúrgicas.
14. Paciente com doença hepática、renal、neurológica、psiquiátrica ou endócrina, a critério do investigador, está muito danificado para participar deste estudo; Paciente com outras condições que devam excluí-lo do estudo, a critério do Investigador.
15. Abuso de álcool ou drogas.
16. Alérgico a qualquer componente do produto experimental.
17. Participantes que receberam vacinação viral viva dentro de 4 semanas a partir da data de inscrição. Os pacientes estão proibidos de receber vacinas vivas atenuadas, incluindo vacinas contra influenza, durante o período do estudo.
18. Terapia CAR-T anterior.
19. PVRL.