Orelabrutinib i kombinasjon med Thiotepa ved refraktært og residiverende primært CNS-lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner som er 18 år eller eldre på dagen for samtykke til studien.
2. Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2.
4. Histologisk dokumentert primært sentralnervesystem (CNS) lymfom.
5. Deltakerne bør ha bevis for 1 målbar eller evaluerbar forsterkende sykdom på MR, PET-CT eller PET-MRI.
6. Tilbakefallende eller refraktær sykdom med minst 1 tidligere HD-MTX-basert behandling.
7. Forventet levealder på > 3 måneder (etter utrederens vurdering).
8. Enhver ikke-hematologisk toksisitet assosiert med tidligere behandling bør være stabil og gjenopprettes til ≤ grad 1 (i henhold til NCI CTCAE V5.0, bortsett fra alopecia)

9. Demonstrere adekvat organfunksjon som definert nedenfor: (alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart)

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, blodplater ≥ 75 x 10^9/L，Hb ≥80 g/L;
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense;
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense;
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense;
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen ved bruk av faktisk kroppsvekt.
10. Må kunne tåle MR/CT/PET-CT/PET-MR og lumbalpunksjon.
11. Evne til å svelge orale medisiner.
12. Deltakerne må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre krav i studien.
13. Hvis sykdommen utvikler seg etter strålebehandling, er det ikke behov for utvaskingsperiode; Hvis svulsten reagerer etter strålebehandling, er det nødvendig med en utvaskingsperiode på 6 måneder.
14. Førstelinjebehandling med kurer som inneholder tiotepa er effektiv, og pasienter som får tilbakefall etter mer enn 1 år kan innrulleres.

Ekskluderingskriterier:

1. Den patologiske diagnosen var T-celle lymfom.
2. Tidligere terapi med sjekkpunkthemmer eller BTK-hemmer.
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av 12 uker før første dag av studiebehandlingen.
4. Deltakerne trenger mer enn 5 mg deksametason daglig eller tilsvarende for kontroll av primære CNS-symptomer som varer i mer enn 5 dager innen 14 dager.
5. Aktiv blødning innen 4 uker før første administrasjon, eller pågående bruk av antikoagulantia/platehemmende midler, eller tendens til blødning (f.eks. esophageal varicer med risiko for blødning, lokalt aktive ulcerøse lesjoner) eller koagulasjonsforstyrrelser som vurderes av utrederen.

6. Har en ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert (men ikke begrenset til):

   • Enhver av følgende tilstander innen 6 måneder før første administrasjon: kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), hjerteinfarkt, ustabil angina eller arytmi som krever behandling på tidspunktet for screening, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
   • Primær eller sekundær kardiomyopati (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmisk høyre ventrikkel kardiomyopati, begrenset kardiomyopati, udefinert kardiomyopati);
   • Klinisk historie med forlenget QTc-fase, grad II type II atrioventrikulær blokkering eller grad III atrioventrikulær blokkering eller QTc-intervall (F-metoden) & GT;470 msek (kvinnelig) eller >;480 msek (mann).
   • Hypertensjon, som er vanskelig å kontrollere, er ikke egnet for denne studien
7. Ukontrollerte infeksjoner eller infeksjoner som krever intravenøs antimikrobiell behandling.
8. Kjent aktiv infeksjon med hepatitt C-virus (HCV), hepatitt B-virus (HBV) eller syfilis som bestemt ved serologiske tester og/eller PCR.
9. Anamnese med eller positivt resultat av screening for humant immunsviktvirus (HIV).
10. Pasienten gjennomgikk større systemisk kirurgi ≤ 6 uker før oppstart av prøvebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av en slik operasjon, eller som planlegger å ha kirurgi innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
11. Tidligere organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon.
12. Gravide eller ammende kvinner, eller forsøkspersoner i fertil alder som ikke ønsker å bruke prevensjon i 180 dager fra studieperioden til studiens slutt.
13. Anamnese med hjerneslag og intrakraniell blødning innen 6 måneder før første administrasjon, bortsett fra intrakraniell blødning forårsaket av kirurgiske følgetilstander.
14. Pasient med lever-, nyre-, nevrologisk, psykiatrisk eller endokrin sykdom, etter etterforskerens skjønn, er for skadet til å delta i denne studien; Pasient som har andre forhold som bør utelukke den fra rettssaken, etter etterforskerens skjønn.
15. Alkohol- eller narkotikamisbruk.
16. Allergisk mot enhver komponent i undersøkelsesproduktet.
17. Deltakere som mottok levende viral vaksinasjon innen 4 uker fra påmeldingsdato. Pasienter har forbud mot å motta levende svekkede vaksiner, inkludert influensavaksiner, i løpet av studieperioden.
18. Tidligere CAR-T-terapi.
19. PVRL.