Орелабрутиниб в комбинации с тиотепой при рефрактерной и рецидивирующей первичной лимфоме ЦНС

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на день согласия на участие в исследовании.
2. Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия.
3. Состояние производительности ECOG от 0 до 2.
4. Гистологически подтвержденная первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС).
5. Участники должны иметь данные об 1 измеримом или поддающемся оценке заболевании с усилением на МРТ, ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ.
6. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание, по крайней мере, с 1 предшествующей терапией на основе HD-MTX.
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев (по мнению исследователя).
8. Любая негематологическая токсичность, связанная с предшествующим лечением, должна быть стабильной и восстановлена ​​до ≤ степени 1 (согласно NCI CTCAE V5.0, за исключением алопеции).

9. Демонстрация адекватной функции органов, как определено ниже: (все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения)

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л, тромбоциты ≥ 75 x 10 ^ 9 / л, Hb ≥ 80 г / л;
   • международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы;
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы;
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы;
   • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела.
10. Должен быть в состоянии переносить МРТ / КТ / ПЭТ-КТ / ПЭТ-МРТ и люмбальную пункцию.
11. Способность проглатывать пероральные препараты.
12. Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
13. Если заболевание прогрессирует после лучевой терапии, нет необходимости в периоде вымывания; если опухоль отвечает после лучевой терапии, требуется 6-месячный период вымывания.
14. Терапия первой линии со схемами, содержащими тиотепа, эффективна, и пациенты, у которых рецидив возник более чем через 1 год, могут быть включены в исследование.

Критерий исключения:

1. Патологоанатомический диагноз: Т-клеточная лимфома.
2. Предварительная терапия ингибитором контрольной точки или ингибитором BTK.
3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 12 недель до первого дня исследуемого лечения.
4. Участникам требуется более 5 мг дексаметазона в день или эквивалент для контроля первичных симптомов со стороны ЦНС, продолжающихся более 5 дней в течение 14 дней.
5. Активное кровотечение в течение 4 недель до первого введения, или продолжающееся применение антикоагулянтов/антиагрегантов, или склонность к кровотечениям (например, варикозно расширенные вен пищевода с риском кровотечения, местные активные язвенные поражения) или нарушение свертывания крови по оценке исследователя.

6. Имеет неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая (но не ограничиваясь):

   • Любое из следующих состояний в течение 6 месяцев до первоначального введения: застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или аритмия, требующая лечения во время скрининга, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
   • Первичная или вторичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмическая кардиомиопатия правого желудочка, ограниченная кардиомиопатия, неопределенная кардиомиопатия);
   • Клинический анамнез удлиненной фазы QTc, атриовентрикулярная блокада II типа II или атриовентрикулярная блокада III степени или интервал QTc (метод F) & GT; 470 мс (женщины) или >; 480 мс (мужчины).
   • Гипертония, которую трудно контролировать, не подходит для этого исследования.
7. Неконтролируемые инфекции или инфекции, требующие внутривенного антимикробного лечения.
8. Известная активная инфекция вирусом гепатита С (HCV), вирусом гепатита B (HBV) или сифилисом, как определено серологическими тестами и/или ПЦР.
9. Наличие в анамнезе или положительный результат скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. Пациент, перенесший обширную системную операцию ≤ 6 недель до начала исследуемого препарата, или не оправившийся от побочных эффектов такой операции, или планирующий операцию в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
11. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация стволовых клеток.
12. Беременные или кормящие женщины или субъекты детородного возраста, не желающие использовать средства контрацепции в течение 180 дней с периода исследования до окончания исследования.
13. История инсульта и внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первого введения, за исключением внутричерепного кровоизлияния, вызванного хирургическими последствиями.
14. Пациенты с печеночными, почечными, неврологическими, психическими или эндокринными заболеваниями, по усмотрению исследователя, слишком повреждены для участия в этом исследовании; Наличие у пациента других заболеваний, которые должны исключать его из исследования по усмотрению исследователя.
15. Злоупотребление алкоголем или наркотиками.
16. Аллергия на любой компонент исследуемого продукта.
17. Участники, получившие живую вирусную вакцину в течение 4 недель с даты регистрации. Пациентам запрещается получать живые аттенуированные вакцины, в том числе противогриппозные, в период исследования.
18. Предыдущая терапия CAR-T.
19. ПВРЛ.