Orelabrutinib in combinazione con Thiotepa nel linfoma primitivo del SNC refrattario e recidivato

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni il giorno del consenso allo studio.
2. I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
3. Performance status ECOG da 0 a 2.
4. Linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) documentato istologicamente.
5. I partecipanti devono avere evidenza di 1 malattia migliorativa misurabile o valutabile su MRI, PET-CT o PET-MRI.
6. Malattia recidivante o refrattaria con almeno 1 precedente terapia basata su HD-MTX.
7. Aspettativa di vita > 3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore).
8. Qualsiasi tossicità non ematologica associata al trattamento precedente deve essere stabile e recuperata a ≤ Grado 1 (secondo NCI CTCAE V5.0, ad eccezione dell'alopecia)

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito: (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, piastrine ≥ 75 x 10^9/L ， Hb ≥80 g/L;
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma;
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma;
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma;
   • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo.
10. Deve essere in grado di tollerare scansioni MRI/TC/PET-CT/PET-MRI e puntura lombare.
11. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
12. I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
13. Se la malattia progredisce dopo la radioterapia, non è necessario un periodo di washout; se il tumore risponde dopo la radioterapia, è necessario un periodo di washout di 6 mesi.
14. Il trattamento di prima linea con regimi contenenti tiotepa è efficace e possono essere arruolati pazienti che presentano recidive dopo più di 1 anno.

Criteri di esclusione:

1. La diagnosi patologica era linfoma a cellule T.
2. Terapia precedente con un inibitore del checkpoint o un inibitore BTK.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le 12 settimane precedenti il ​​primo giorno del trattamento in studio.
4. I partecipanti richiedono più di 5 mg di desametasone al giorno o l'equivalente per il controllo dei sintomi primari del sistema nervoso centrale che durano per più di 5 giorni entro 14 giorni.
5. Sanguinamento attivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o uso in corso di agenti anticoagulanti/antiaggreganti piastrinici, o tendenza al sanguinamento (ad es. varici esofagee a rischio di sanguinamento, lesioni ulcerative localmente attive) o disturbo della coagulazione come considerato dallo sperimentatore.

6. Ha una malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, incluso (ma non limitato a):

   • Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi prima della somministrazione iniziale: insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), infarto del miocardio, angina instabile o aritmia che richiedono trattamento al momento dello screening, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
   • Cardiomiopatia primaria o secondaria (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmica del ventricolo destro, cardiomiopatia ristretta, cardiomiopatia indefinita);
   • Storia clinica di fase QTc prolungata, blocco atrioventricolare di tipo II di grado II o blocco atrioventricolare di grado III o intervallo QTc (metodo F) & GT; 470 msec (femmina) o >; 480 msec (uomo).
   • L'ipertensione, che è difficile da controllare, non è adatta a questo studio
7. Infezioni incontrollate o infezioni che richiedono un trattamento antimicrobico per via endovenosa.
8. Infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV) o sifilide come determinato da test sierologici e/o PCR.
9. Anamnesi o risultato positivo dello screening del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. - Paziente sottoposto a chirurgia sistemica maggiore ≤ 6 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico o che prevede di sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
11. Pregresso trapianto di organi o trapianto di cellule staminali allogeniche.
12. Donne in gravidanza o in allattamento o soggetti in età fertile che non desiderano utilizzare la contraccezione per 180 giorni dal periodo di studio alla fine dello studio.
13. Storia di ictus ed emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione, ad eccezione dell'emorragia intracranica causata da sequele chirurgiche.
14. Paziente con malattia epatica, renale, neurologica, psichiatrica o endocrina, a discrezione dello sperimentatore, è troppo danneggiato per partecipare a questo studio; Paziente con altre condizioni che dovrebbero escluderlo dalla sperimentazione, a discrezione dello Sperimentatore.
15. Abuso di alcol o droghe.
16. Allergia a qualsiasi componente del prodotto sperimentale.
17. - Partecipanti che hanno ricevuto la vaccinazione virale viva entro 4 settimane dalla data di iscrizione. Ai pazienti è vietato ricevere vaccini vivi attenuati, compresi i vaccini antinfluenzali, durante il periodo di studio.
18. Precedente terapia CAR-T.
19. PVRL.