Orelabrutynib w skojarzeniu z tiotepą w opornym na leczenie i nawrotowym pierwotnym chłoniaku OUN

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety, którzy w dniu wyrażenia zgody na badanie ukończyli 18 lat.
2. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
3. Stan wydajności ECOG od 0 do 2.
4. Histologicznie udokumentowany pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
5. Uczestnicy powinni mieć dowód 1 mierzalnego lub możliwego do oceny wzmocnienia choroby na MRI, PET-CT lub PET-MRI.
6. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie z co najmniej 1 wcześniejszą terapią opartą na HD-MTX.
7. Przewidywana długość życia > 3 miesiące (w opinii badacza).
8. Jakakolwiek niehematologiczna toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem powinna być stabilna i cofnięta do stopnia ≤ 1 (zgodnie z NCI CTCAE V5.0, z wyjątkiem łysienia)

9. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją: (wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l, płytki krwi ≥ 75 x 10^9/l, Hb ≥80 g/l;
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5-krotność górnej granicy normy;
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy;
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy;
   • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała.
10. Musi być w stanie tolerować skany MRI/CT/PET-CT/PET-MRI i nakłucie lędźwiowe.
11. Zdolność do połykania leków doustnych.
12. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
13. Jeśli choroba postępuje po radioterapii, nie ma potrzeby okresu wymywania; Jeśli guz reaguje na radioterapię, wymagany jest 6-miesięczny okres wymywania.
14. Leczenie pierwszego rzutu schematami zawierającymi tiotepę jest skuteczne, a pacjentów, u których nawrót choroby występuje po ponad roku, można włączyć do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Diagnoza patologiczna brzmiała: chłoniak T-komórkowy.
2. Wcześniejsza terapia inhibitorem punktu kontrolnego lub inhibitorem BTK.
3. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 12 tygodni poprzedzających pierwszy dzień leczenia w ramach badania.
4. Uczestnicy wymagają więcej niż 5 mg deksametazonu dziennie lub jego odpowiednika w celu opanowania pierwotnych objawów ze strony OUN trwających dłużej niż 5 dni w ciągu 14 dni.
5. Aktywne krwawienia w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub trwające stosowanie leków przeciwzakrzepowych/przeciwpłytkowych lub skłonność do krwawień (np.

6. Ma niekontrolowaną lub istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym (ale nie wyłącznie):

   • Którykolwiek z następujących stanów w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem: zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV NYHA), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub arytmia wymagająca leczenia w czasie badania przesiewowego, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
   • kardiomiopatia pierwotna lub wtórna (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmiczna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia ograniczona, kardiomiopatia nieokreślona);
   • Historia kliniczna wydłużonej fazy QTc, bloku przedsionkowo-komorowego stopnia II typu II lub bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III lub odstępu QTc (metoda F) & GT;470 ms (kobiety) lub >;480 ms (mężczyźni).
   • Nadciśnienie, które jest trudne do kontrolowania, nie nadaje się do tego badania
7. Niekontrolowane zakażenia lub zakażenia wymagające dożylnego leczenia przeciwdrobnoustrojowego.
8. Znana czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub kiłą, stwierdzona za pomocą testów serologicznych i/lub PCR.
9. Historia lub dodatni wynik badania przesiewowego w kierunku ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
10. Pacjent przeszedł poważną operację systemową ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiał ze skutków ubocznych takiej operacji lub planuje operację w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
11. Przebyty przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować antykoncepcji przez 180 dni od okresu badania do zakończenia badania.
13. Udar mózgu i krwotok śródczaszkowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem krwotoku śródczaszkowego spowodowanego następstwami zabiegu chirurgicznego.
14. Pacjent z chorobą wątroby, nerek, neurologiczną, psychiatryczną lub endokrynologiczną, według uznania badacza, jest zbyt uszkodzony, aby uczestniczyć w tym badaniu; Pacjent z innymi schorzeniami, które powinny wykluczyć go z badania, według uznania Badacza.
15. Nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
16. Uczulenie na którykolwiek składnik badanego produktu.
17. Uczestnicy, którzy otrzymali żywe szczepionki wirusowe w ciągu 4 tygodni od daty rejestracji. Pacjentom zabrania się otrzymywania żywych atenuowanych szczepionek, w tym szczepionek przeciw grypie, w okresie badania.
18. Wcześniejsza terapia CAR-T.
19. PZWRL.