Orelabrutinib en combinación con tiotepa en linfoma primario del SNC refractario y recidivante

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres que tenían 18 años o más el día de dar su consentimiento para el estudio.
2. Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
3. Estado funcional ECOG de 0 a 2.
4. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) documentado histológicamente.
5. Los participantes deben tener evidencia de 1 enfermedad realzada medible o evaluable en MRI, PET-CT o PET-MRI.
6. Enfermedad recidivante o refractaria con al menos 1 tratamiento previo basado en HD-MTX.
7. Esperanza de vida > 3 meses (a juicio del investigador).
8. Cualquier toxicidad no hematológica asociada con el tratamiento previo debe ser estable y recuperarse a ≤ Grado 1 (según NCI CTCAE V5.0, excepto para la alopecia)

9. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación: (todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquetas ≥ 75 x 10^9/L, Hb ≥80 g/L;
   • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad;
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal;
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal;
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real.
10. Debe ser capaz de tolerar MRI/CT/PET-CT/PET-MRI y punción lumbar.
11. Capacidad para tragar medicamentos orales.
12. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
13. Si la enfermedad progresa después de la radioterapia, no hay necesidad de un período de lavado; si el tumor responde después de la radioterapia, se requiere un período de lavado de 6 meses.
14. El tratamiento de primera línea con regímenes que contienen tiotepa es eficaz y se pueden inscribir pacientes que recaen después de más de 1 año.

Criterio de exclusión:

1. El diagnóstico anatomopatológico fue linfoma de células T.
2. Terapia previa con un inhibidor de puntos de control o un inhibidor de BTK.
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las 12 semanas anteriores al primer día de tratamiento del estudio.
4. Los participantes requieren más de 5 mg de dexametasona al día o el equivalente para el control de los síntomas primarios del SNC que duran más de 5 días en 14 días.
5. Hemorragia activa dentro de las 4 semanas previas a la primera administración, o uso continuado de agentes anticoagulantes/antiplaquetarios, o tendencia a la hemorragia (p. ej., várices esofágicas con riesgo de hemorragia, lesiones ulcerosas localmente activas) o trastorno de la coagulación según lo considere el investigador.

6. Tiene una enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye (pero no se limita a):

   • Cualquiera de las siguientes afecciones dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial: insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), infarto de miocardio, angina inestable o arritmia que requiera tratamiento en el momento de la selección, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
   • Cardiomiopatía primaria o secundaria (p. ej., cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía arrítmica del ventrículo derecho, cardiomiopatía restringida, cardiomiopatía indefinida);
   • Historia clínica de fase QTc prolongada, bloqueo auriculoventricular tipo II grado II o bloqueo auriculoventricular grado III o intervalo QTc (método F) & GT; 470 mseg (mujer) o >;480 mseg (hombre).
   • La hipertensión, que es difícil de controlar, no es adecuada para este estudio.
7. Infecciones no controladas o infecciones que requieren tratamiento antimicrobiano intravenoso.
8. Infección activa conocida con el virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B (VHB) o sífilis según lo determinado por pruebas serológicas y/o PCR.
9. Antecedentes o resultado positivo de la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. El paciente se sometió a una cirugía sistémica mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía, o que planea someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o sujetos en edad fértil que no deseen utilizar métodos anticonceptivos durante 180 días desde el período del estudio hasta el final del mismo.
13. Antecedentes de ictus y hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera administración, excepto hemorragia intracraneal debida a secuelas quirúrgicas.
14. El paciente con enfermedad hepática, renal, neurológica, psiquiátrica o endocrina, a discreción del investigador, está demasiado dañado para participar en este estudio; Paciente que presente otras condiciones que deban excluirlo del ensayo, a criterio del Investigador.
15. Abuso de alcohol o drogas.
16. Alérgico a cualquier componente del producto en investigación.
17. Participantes que recibieron vacunación viral viva dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de inscripción. Los pacientes tienen prohibido recibir vacunas vivas atenuadas, incluidas las vacunas contra la influenza, durante el período de estudio.
18. Terapia CAR-T previa.
19. PVRL.