Orelabrutinib in Kombination mit Thiotepa bei refraktärem und rezidiviertem primärem ZNS-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, die am Tag der Einwilligung in die Studie 18 Jahre oder älter sind.
2. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2.
4. Histologisch dokumentiertes primäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS).
5. Die Teilnehmer sollten Hinweise auf 1 messbare oder auswertbare Krankheitsverstärkung im MRT, PET-CT oder PET-MRT haben.
6. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung mit mindestens 1 vorangegangener HD-MTX-basierter Therapie.
7. Lebenserwartung von > 3 Monaten (nach Meinung des Prüfarztes).
8. Jede nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung sollte stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (gemäß NCI CTCAE V5.0, außer bei Alopezie).

9. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert: (alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l, Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/l, Hb ≥80 g/l;
   • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
   • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
   • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts.
10. Muss in der Lage sein, MRT/CT/PET-CT/PET-MRT-Scans und Lumbalpunktion zu tolerieren.
11. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
12. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
13. Wenn die Krankheit nach der Strahlentherapie fortschreitet, ist keine Auswaschphase erforderlich; Wenn der Tumor nach der Strahlentherapie anspricht, ist eine 6-monatige Auswaschphase erforderlich.
14. Die Erstlinienbehandlung mit Thiotepa-haltigen Regimen ist wirksam, und Patienten, die nach mehr als 1 Jahr einen Rückfall erleiden, können aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Die pathologische Diagnose lautete T-Zell-Lymphom.
2. Vorherige Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor oder BTK-Inhibitor.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den 12 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.
4. Die Teilnehmer benötigen täglich mehr als 5 mg Dexamethason oder das Äquivalent zur Kontrolle der primären ZNS-Symptome, die länger als 5 Tage innerhalb von 14 Tagen anhalten.
5. Aktive Blutung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung oder laufende Anwendung von Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern oder Blutungsneigung (z. B. Ösophagusvarizen mit erhöhtem Blutungsrisiko, lokal aktive ulzerative Läsionen) oder Gerinnungsstörung nach Einschätzung des Prüfarztes.

6. Hat eine unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

   • Einer der folgenden Zustände innerhalb von 6 Monaten vor der Erstverabreichung: dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Arrhythmie, die zum Zeitpunkt des Screenings behandlungsbedürftig ist, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
   • Primäre oder sekundäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmische rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, eingeschränkte Kardiomyopathie, undefinierte Kardiomyopathie);
   • Klinische Vorgeschichte mit verlängerter QTc-Phase, AV-Block Grad II Typ II oder AV-Block Grad III oder QTc-Intervall (F-Methode) & GT;470 ms (weiblich) oder >;480 ms (männlich).
   • Bluthochdruck, der schwer zu kontrollieren ist, ist für diese Studie nicht geeignet
7. Unkontrollierte Infektionen oder Infektionen, die eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordern.
8. Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Syphilis, wie durch serologische Tests und/oder PCR festgestellt.
9. Vorgeschichte oder positives Screening-Ergebnis des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
10. Patienten, die sich ≤ 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren systemischen Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt haben oder die eine Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments planen.
11. Vorherige Organtransplantation oder allogene Stammzelltransplantation.
12. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden im gebärfähigen Alter, die für 180 Tage vom Studienzeitraum bis zum Ende der Studie nicht verhüten möchten.
13. Schlaganfall und intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung, mit Ausnahme von intrakraniellen Blutungen, die durch chirurgische Folgen verursacht wurden.
14. Patient mit hepatischer, renaler, neurologischer, psychiatrischer oder endokriner Erkrankung ist nach Ermessen des Prüfarztes zu geschädigt, um an dieser Studie teilzunehmen; Patient mit anderen Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfarztes von der Studie ausgeschlossen werden sollten.
15. Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
16. Allergisch gegen einen Bestandteil des Prüfprodukts.
17. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen nach dem Anmeldedatum eine lebende Virusimpfung erhalten haben. Den Patienten ist es während des Studienzeitraums untersagt, attenuierte Lebendimpfstoffe, einschließlich Influenza-Impfstoffe, zu erhalten.
18. Vorherige CAR-T-Therapie.
19. PVRL.