Innocuité et efficacité de l'atorvastatine par rapport au placebo sur le risque de CHC (TORCH)
Étude multicentrique à double insu et contrôlée par placebo pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'atorvastatine à long terme (20 mg/jour) par rapport au placebo sur le risque de CHC chez les personnes atteintes de fibrose hépatique avancée
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Raymond Chung, MD
- Numéro de téléphone: 617-724-7526
- E-mail: chung.raymond@mgh.harvard.edu
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Recrutement
- Massachusetts General Hospital
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Contact:
- Raymond Chung, MD
- E-mail: Chung.Raymond@mgh.harvard.edu
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Chercheur principal:
- Raymond Chung, MD
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- Recrutement
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Contact:
- Yujin Hoshida, MD
- E-mail: Yujin.Hoshida@UTSouthwestern.edu
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Chercheur principal:
- Yujin Hoshida, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Volonté et capable de donner un consentement éclairé
- Âge masculin ou féminin > 18 ans au moment du consentement
Fibrose hépatique avancée ou cirrhose cliniquement ou histologiquement diagnostiquée, telle que définie par un ou plusieurs des éléments suivants :
- Biopsie hépatique démontrant une fibrose avancée ou une cirrhose (METAVIR 3-4)
- Fibroscan ou élastographie IRM compatibles avec une fibrose avancée ou une cirrhose
- Score FIB-4 > 3,25
- Imagerie montrant un foie d'apparence cirrhotique avec des signes d'hypertension portale
- Fibrose avancée ou cirrhose documentée cliniquement par un médecin traitant
Score PLSec compatible avec le profil à haut risque
une. Le profil PLSec sera mesuré à partir d'un prélèvement sanguin de dépistage et doit indiquer un profil à haut risque
- Risque élevé de CHC lors du dépistage selon le modèle du calculateur de risque de CHC
- L'imagerie du foie dans les 6 mois suivant le jour 1 est requise uniquement chez les sujets cirrhotiques, pour exclure le CHC
- Les sujets féminins en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole
- Disposé et capable de subir un prélèvement sanguin protocolaire
- Le sujet doit être capable de se conformer aux instructions de dosage pour l'administration du médicament à l'étude et capable de compléter le calendrier des évaluations de l'étude
Critère d'exclusion:
Diagnostic de l'une des formes suivantes de maladie hépatique chronique :
une. cholangite biliaire primitive (CBP), cholangite sclérosante primitive (CSP), hépatite auto-immune, déficit en alpha-1-antitrypsine (A1AT), maladie de Wilson, hémochromatose, surcharge en fer, lésions hépatiques d'origine médicamenteuse connues ou suspectées (DILI)
Antécédents actuels ou antérieurs de l'un des éléments suivants :
une. Maladie cliniquement significative ou tout autre trouble médical majeur qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole par le sujet
- Positivité connue pour l'infection par le VIH
Infection par le VHC active et non traitée
une. Les patients ayant des antécédents de VHC qui ont obtenu une réponse virologique soutenue (RVS)> 12 à partir du jour 1 peuvent être inclus dans l'étude
VHB chronique non contrôlé
une. Patients dont la maladie est bien contrôlée avec > 12 mois d'utilisation stable de médicaments (ou aucune utilisation de médicaments, chez les personnes pour lesquelles un traitement anti-VHB n'est pas indiqué)
- Décompensation hépatique clinique, définie comme une cirrhose de classe B ou C de Child's Pugh
- Antécédents de dérivation biliaire
- Greffe d'organe solide
- Malignité dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des cancers spécifiques qui ont été guéris par résection chirurgicale (cancer basocellulaire de la peau, etc.). Les sujets en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas éligibles
- Femmes enceintes ou allaitantes (un test de grossesse sérique négatif est requis lors du dépistage du WOCBP)
- EIG mettant la vie en danger pendant la période de dépistage
Sujets ayant les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage
- ALT > 10 x LSN
- ASAT > 10 x LSN
- Hémoglobine < 8,5 g/dl
- Créatinine sérique > 2,0 mg/dL
- CK > 3x LSN
- Les femmes qui souhaitent devenir enceintes et/ou prévoient de subir une récolte d'œufs pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
- WOCBP doit s'abstenir d'allaiter et être disposé à utiliser une contraception efficace pendant la semaine 4 après la visite de suivi du traitement
- Abus d'alcool ou de drogues cliniquement pertinent dans les 12 mois suivant le dépistage
- Utilisation de tout médicament concomitant interdit
Utilisation d'un médicament à base de statine dans les 90 jours suivant la visite du jour 1
une. Les sujets qui sont actuellement sous statine au moment du consentement doivent être prêts à subir une période de sevrage de 90 jours avant la randomisation
- Hypersensibilité connue à l'atorvastatine
- Participation actuelle ou prévue à un essai de nouveau médicament expérimental (IND) de 30 jours avant la randomisation jusqu'à la semaine 4 après la visite de suivi du traitement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe A : Atorvastatine 20 mg
L'atorvastatine 20 mg sera administrée quotidiennement par voie orale pendant 48 semaines consécutives en ambulatoire.
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Administration orale d'atorvastatine 20 mg
Autres noms:
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Comparateur placebo: Groupe B : Placebo correspondant (PTM)
Le PTM sera administré quotidiennement par voie orale pendant 48 semaines consécutives en ambulatoire.
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Administration orale de placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Ampleur réduite du PLSec à haut risque après le traitement par rapport au traitement
Délai: 48 semaines
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L'objectif principal (critère principal) de cette étude est de déterminer l'effet de l'atorvastatine par rapport au placebo sur le niveau de risque de CHC mesuré par la modification du score pronostique sérique de la signature du sécrétome hépatique (PLSec) (delta-PLSec). Un risque élevé de CHC est indiqué par un score PLSec de 3 ou plus. Un faible risque de CHC est indiqué par un score PLSec inférieur à 3. |
48 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Profil complet des événements indésirables
Délai: 48 semaines
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Toxicité minimisée en réponse au traitement sur la base des Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v.5 au moins toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 12 et aux semaines 24, 36 et 48.
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48 semaines
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Profil complet de l'évolution de la qualité de vie des patients
Délai: 48 semaines
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Les enquêteurs évalueront la qualité de vie des sujets pendant le traitement à l'aide du questionnaire sur les maladies hépatiques chroniques (CLDQ).
Un format de réponse sur l'échelle de Likert sera utilisé pour tous les items (n=29), et le score CLDQ global sera obtenu en additionnant les scores pour chaque item et en divisant par le nombre total d'items (n=29).
Le score varie de 1 (déficience la plus importante) à 7 (déficience la plus faible).
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48 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Critère exploratoire : modulation de la signature hépatique pronostique (PLS) à haut risque après traitement par rapport à avant traitement
Délai: 48 semaines
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Les chercheurs évalueront l'ampleur significative de la modulation du niveau de risque de CHC basé sur le PLS calculé comme le score d'enrichissement combiné (CES) mesurant conjointement la suppression des gènes associés à haut risque et l'induction de gènes associés à faible risque dans le PLS. Un CES négatif indique une réduction du niveau de risque de CHC. La CES moyenne entre les bras de traitement sera comparée à l'aide d'un test t à deux échantillons. |
48 semaines
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Critère d'évaluation exploratoire : évaluation des biomarqueurs pharmacocinétiques (PK) de l'atorvastatine
Délai: 48 semaines
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Les chercheurs évalueront les biomarqueurs PK de l'atorvastatine dans le sérum à partir de la ligne de base et de la semaine 48.
La concentration sérique d'atorvastatine (ng/mL) sera mesurée entre le groupe atorvastatine et le groupe placebo.
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48 semaines
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Critère d'évaluation exploratoire : évaluation des biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) de l'atorvastatine
Délai: 48 semaines
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Les enquêteurs évalueront les biomarqueurs PD de l'atorvastatine dans le sérum à partir de la ligne de base et de la semaine 48.
Les lipoprotéines sériques de basse densité, ou LDL (mg/mL) et la concentration de cholestérol total (mg/mL) seront mesurées entre le groupe atorvastatine et le groupe placebo.
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48 semaines
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Critère d'évaluation exploratoire : Évaluer la différence de taux d'incidence du CHC entre les groupes de traitement
Délai: 288 semaines
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Une fois que les sujets auront terminé leur période de traitement, l'équipe de l'étude mènera une étude observationnelle post-traitement de 5 ans pour examiner le taux d'incidence du CHC entre le groupe atorvastatine et le groupe placebo.
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288 semaines
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Critère exploratoire : évaluation des marqueurs immunohistochimiques des foyers pré/néoplasiques
Délai: 48 semaines
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Les chercheurs évalueront les marqueurs immunohistochimiques des foyers pré/néoplasiques dans les tissus de biopsie hépatique pré-traitement et inclus en paraffine (FFPE) fixés au formol.
Les enquêteurs mesureront l'intensité de la coloration cytoplasmique et nucléaire TAP par le logiciel NIH ImageJ.
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48 semaines
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Critère exploratoire : évaluation de l'évolution de la proportion de patients à haut risque définie par le score Pronostic Liver Secretome Signature (PLSec)
Délai: 48 semaines
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En plus du delta-PLSec évalué dans le résultat principal, les enquêteurs évalueront le changement dans la proportion de sujets avec PLSec à haut risque (≥ 3) vers PLSec à faible risque (<3) après un traitement à comparer entre l'atorvastatine et les bras placebo. La plage du score PLSec est comprise entre 0 et 8. Un score PLSec plus élevé indique un risque plus élevé de carcinome hépatocellulaire (CHC). |
48 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Raymond Chung, MD, Massachusetts General Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 21-444
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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