Témozolomide et irinotécan chez des patients atteints d'un cancer colorectal inactivé par MGMT après une chimiothérapie adjuvante (ERASE-TMZ)
Consolidation du témozolomide et de l'irinotécan chez les patients atteints d'un cancer colorectal microsatellite stable inactivé par MGMT avec persistance d'une maladie résiduelle minimale dans une biopsie liquide après une chimiothérapie adjuvante standard : l'étude ERASE-TMZ
La résection chirurgicale est curative pour 75 % des patients atteints d'un cancer du côlon de stade II et 50 % des patients atteints d'un cancer du côlon de stade III. L'ampleur du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en termes de survie sans maladie (DFS) et de survie globale (OS) varie selon le stade TNM et le statut des microsatellites. La chimiothérapie adjuvante standard comprend des régimes de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine jusqu'à six mois.
L'ADN tumoral circulant (ADNct) détecté après résection chirurgicale reflète la présence d'une maladie micrométastatique et des études observationnelles pivotales ont porté sur la valeur pronostique de l'ADNc dans le cadre post-chirurgical. La chimiothérapie adjuvante peut favoriser la clairance du ctDNA, et la clairance du ctDNA après la chimiothérapie adjuvante est pronostique pour une meilleure SSM chez les patients atteints de cancers réséqués de stade III et de ctDNA positif postopératoire.
L'ADNct peut être étudié en tant que biomarqueur de substitution potentiel en temps réel de l'efficacité du traitement adjuvant, mais suggère que les patients présentant une persistance de l'ADNc après une chimiothérapie standard pourraient être « moléculairement métastatiques » et pourraient bénéficier de stratégies supplémentaires de « consolidation » sans résistance croisée visant à éliminer la maladie micrométastatique.
Le témozolomide a une activité modeste mais non négligeable (environ 10 %) chez les patients chimioréfractaires atteints de CCRm méthylé MGMT. Le taux de réponse au traitement à base de témozolomide chez les patients prétraités est augmenté jusqu'à 20 % lorsque l'accent est mis sur les patients atteints de cancers MGMT IHC négatifs/MGMT méthylés et MSS. Une activité significative (ORR 26 %) et un profil d'innocuité favorable ont été rapportés par le combinaison de témozolomide et d'irinotécan (régime TEMIRI) chez des patients atteints de CCRm MGMT méthylé/MSS prétraité, suggérant ainsi que les deux agents pourraient avoir une activité synergique conforme aux données précliniques.
Sur la base de toutes ces considérations, il existe une justification solide pour étudier le régime TEMIRI en tant que thérapie de consolidation non résistante à la croix dans un essai interventionnel axé sur la biopsie liquide.
Les patients éligibles atteints de MGMT-silence, de MSS, de CCR radicalement réséqué et d'ADNct détectable après une chimiothérapie standard seront recrutés et recevront TEMIRI post-adjuvant/consolidation de 6 mois (administré jusqu'à 6 cycles mensuels).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La résection chirurgicale est curative pour 75 % des patients atteints d'un cancer du côlon de stade II et 50 % des patients atteints d'un cancer du côlon de stade III. L'ampleur du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en termes de survie sans maladie (DFS) et de survie globale (OS) varie selon le stade TNM et le statut des microsatellites. Plus précisément, chez les patients atteints de tumeurs microsatellites stables (MSS) de stade II et présentant des caractéristiques cliniques à haut risque (c.-à-d. pT4, invasion lymphovasculaire, invasion périneurale, occlusion intestinale, marges chirurgicales positives et ganglions lymphatiques insuffisamment échantillonnés) un traitement adjuvant avec des fluoropyrimidines a conditionné un bénéfice de SSM modeste mais significatif, tandis qu'un traitement à base d'oxaliplatine peut être proposé aux patients présentant un mauvais pronostic tels que ceux atteints de pT4 maladie. Chez les patients atteints d'une maladie de stade III, un traitement adjuvant par des associations d'oxaliplatine et de fluoropyrimidine a significativement amélioré la SSM et la SG dans les essais randomisés de phase 3. Cependant, l'oxaliplatine est accablé par une neurotoxicité dose-cumulative et potentiellement de longue durée. Par conséquent, la durée de trois mois de la chimiothérapie à base d'oxaliplatine a été comparée à six mois dans six essais randomisés incluant des patients atteints d'un cancer du côlon de stade (II)/III réséqué. Dans l'analyse groupée de ces essais (Collaboration IDEA), la non-infériorité pour la SSM de trois mois de chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine n'a pas été formellement démontrée. Cependant, la perte absolue de SSM avec un traitement de 3 mois était clairement non significative d'un point de vue clinique et la durée de 3 mois de la chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine est désormais recommandée chez les patients atteints d'une maladie à faible risque (pT3N1) et en particulier lors de l'adoption d'une capécitabine. (CAPOX).
L'ADN tumoral circulant (ADNct) détecté après résection chirurgicale reflète la présence d'une maladie micrométastatique et des études observationnelles pivotales ont porté sur la valeur pronostique de l'ADNc dans le cadre post-chirurgical. Le ctDNA détectable après chirurgie est pronostique de la SSM chez les patients atteints d'un cancer du côlon réséqué avec une grande spécificité pour prédire la récidive (-100%), renforçant son rôle prometteur pour guider les essais sur les stratégies d'intensification post-chirurgicale, mais le ctDNA est également doté d'une sensibilité sous-optimale (70 %), limitant ainsi son utilité potentielle pour guider l'omission complète de la chimiothérapie adjuvante. En ce qui concerne l'impact de la chimiothérapie adjuvante sur la maladie micrométastatique, la chimiothérapie adjuvante a pu éliminer l'ADNct chez des patients individuels présentant des tumeurs de stade II réséquées. De plus, la clairance de l'ADNct après une chimiothérapie adjuvante était pronostique pour une meilleure SSM chez les patients atteints de cancers réséqués de stade III et d'ADNtc positif postopératoire. Collectivement, ces données mettent en évidence que l'ADNct peut être étudié comme un biomarqueur de substitution potentiel en temps réel de l'efficacité du traitement adjuvant, mais suggèrent que les patients présentant une persistance de l'ADNc après une chimiothérapie standard pourraient être "moléculairement métastatiques" et pourraient bénéficier d'une "consolidation" supplémentaire non -stratégies de résistance croisée visant à éliminer la maladie micrométastatique.
Le témozolomide a montré une activité limitée (taux de réponse global [ORR] 9 %) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique lourdement prétraité (mCRC) avec méthylation du promoteur MGMT évaluée au moyen d'un test qualitatif - PCR spécifique à la méthylation. Cependant, même si la méthylation du promoteur MGMT est retrouvée chez jusqu'à 40 % des patients atteints d'un cancer colorectal, des analyses in silico et des analyses translationnelles ont montré que seul un sous-ensemble de ces tumeurs (- 10 % de tous les arrivants) présentaient une absence d'expression de MGMT et des résultats négatifs. Coloration MGMT IHC. Conformément aux résultats, des études corrélatives des essais de phase 2 ont montré que la négativité immunohistochimique du MGMT et un % de méthylation du MGMT plus élevé par des dosages quantitatifs sont associés à l'activité du témozolomide. Enfin, la maîtrise de la réparation des mésappariements est nécessaire pour l'activité des alkylants. Par conséquent, le témozolomide pourrait être considéré comme une chimiothérapie sur mesure chez les patients atteints de tumeurs silencieuses MGMT (c'est-à-dire ceux avec une expression négative de MGMT et une méthylation du promoteur MGMT) et des tumeurs microsatellites stables (MSS). Une activité significative (ORR 26 %) et un profil d'innocuité favorable ont été rapportés par l'association du témozolomide et de l'irinotécan (schéma TEMIRI) chez les patients atteints d'un CCRm MGMT méthylé/MSS prétraité, suggérant ainsi que les deux agents pourraient avoir une activité synergique conforme aux données précliniques.
Partant de ce raisonnement, nous avons conçu un essai de preuve de concept de phase 2 visant à évaluer l'activité en termes de clairance de l'ADNc ou de "séroréversion" après le régime TEMIRI en tant que stratégie post-adjuvante chez les patients atteints de MGMT silencieux, MSS cancer colorectal (CRC) avec ctDNA positif après chimiothérapie standard adjuvante à base d'oxaliplatine.
Les patients éligibles atteints de MGMT-silence, de MSS, de CCR radicalement réséqué et d'ADNct détectable après une chimiothérapie standard seront recrutés et recevront TEMIRI post-adjuvant/consolidation de 6 mois (administré jusqu'à 6 cycles mensuels).
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Filippo Pietrantonio, MD
- Numéro de téléphone: +390223903807
- E-mail: filippo.pietrantonio@istitutotumori.mi.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Federica Morano, MD
- Numéro de téléphone: +390223903842
- E-mail: federica.morano@istitutotumori.mi.it
Lieux d'étude
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MI
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Milan, MI, Italie, 20133
- Recrutement
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Contact:
- Filippo Pietrantonio, MD
- Numéro de téléphone: +390223903695
- E-mail: filippo.pietrantonio@istitutotumori.mi.it
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Avoir fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
- Âge ≥ 18 ans.
- Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du côlon stade III ou T4N0 stade II (situé à 12 cm de la marge anale par endoscopie et au-dessus du reflet péritonéal lors de la chirurgie) ou diagnostic histologiquement confirmé de cancer du rectum résécable localement avancé (marge proximale située à < 12 cm de la verge anale).
- Chirurgie radicale pour les patients atteints d'un cancer du côlon ou (chimio)-radiothérapie préopératoire suivie d'une chirurgie radicale pour les patients atteints d'un cancer du rectum.
- Achèvement d'au moins 3 mois de chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine (CAPOX ou FOLFOX) (ou candidat à une chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine si présélection post-opératoire).
- Disponibilité du tissu tumoral FFPE d'archives obtenu avant tout traitement.
- Acceptation de subir toutes les biopsies liquides interventionnelles et exploratoires.
- Absence d'expression de MGMT par IHC, méthylation du promoteur MGMT par pyroséquençage (> 5%) et MSS par évaluation standard.
- Présence d'ADNct dans les biopsies liquides prélevées 2 à 6 semaines après la dernière dose de chimiothérapie adjuvante standard
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
- Achèvement d'une chimiothérapie adjuvante d'une durée d'au moins trois mois.
- Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :
- Fonction hématologique indiquée par tous les éléments suivants :
Nombre de globules blancs (GB) ≥ 2 x 109/L Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L Hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent recevoir des transfusions et/ou des facteurs de croissance pour atteindre une Hb adéquate).
- Fonction hépatique indiquée par tous les éléments suivants : Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x LSN Phosphatase alcaline (ALP) < 2 x LSN.
- Fonction rénale indiquée par tous les éléments suivants : Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min.
- Coagulation indiquée par tous les éléments suivants : INR ≤ 1,5 et aPTT ≤ 1,5 x LSN dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation. un. REMARQUE : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT se situe dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines avant le début du traitement à l'étude.
- Niveau d'antigène carcinoembryonnaire (CEA) ≤ 10 ng/ml.
- Aucune preuve de métastases à distance ou de maladie loco-régionale par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique.
- Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception adéquate approuvée par l'investigateur (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale).
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la visite de référence et doivent être disposées à utiliser une contraception adéquate approuvée par l'investigateur (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale). Pour cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, à moins qu'elles ne soient ménopausées depuis au moins 12 mois, qu'elles soient chirurgicalement stériles ou qu'elles soient sexuellement inactives.
Critère d'exclusion:
- Antécédents d'une autre maladie néoplasique, sauf en rémission depuis ≥ 5 ans. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
- A subi une coloscopie diagnostique incomplète et/ou l'ablation de polypes.
- Preuve microscopique ou macroscopique de tumeur résiduelle (résections R1 ou R2). Les patients ne doivent jamais avoir présenté de signes de maladie métastatique (y compris la présence de cellules tumorales dans le lavage péritonéal).
- Traitement actuel ou récent avec un autre médicament expérimental ou participation à une autre étude expérimentale.
- Incapacité à avaler des pilules.
- Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au début du traitement à l'étude.
- Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement neurologique ou métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation de l'un des médicaments à l'étude, expose le patient à un risque plus élevé de complications liées au traitement ou peut affecter l'interprétation des résultats de l'étude.
Patient incapable de se conformer au protocole de l'étude pour des raisons psychologiques, sociales ou géographiques.
- Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
- Femmes enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif ou nul au départ. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer. Hommes et femmes sexuellement actifs (en âge de procréer) ne souhaitant pas pratiquer la contraception (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale) pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement d'essai.
- Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant le début du traitement de l'étude, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, angor instable, classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments ou pouvant interférer avec le protocole de traitement.
- Présence connue de l'un des UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5 suivants ; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (génotype homozygote).
- Présence connue d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: TEMIRI
Irinotecan en perfusion intraveineuse (IV) administrée tous les 14 jours en association avec le témozolomide oral (PO) pendant les jours 1 à 5 tous les 28 jours. Le traitement consistera en six cycles de 28 jours de TEMIRI. |
Irinotécan 100 mg/smq en perfusion intraveineuse tous les 14 jours
Témozolomide oral 150 mg/m² pendant les jours 1 à 5 tous les 28 jours.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pour évaluer l'activité en termes de séroréversion du régime de consolidation TEMIRI administré aux patients atteints de SSM à haut risque de stade II (pT4) ou III, la MGMT a réduit le CCR au silence et l'ADNct positif post-adjuvant après une chimiothérapie adjuvante standard à base d'oxaliplatine.
Délai: 2 ans à compter de la randomisation
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L'activité de TEMIRI sera mesurée par le taux de patients avec séroréversion post-traitement et sans maladie à 2 ans
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2 ans à compter de la randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans maladie (DFS) des patients traités par TEMIRI comme traitement de consolidation
Délai: 36 mois
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La SSM est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récidive de la tumeur ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
La DFS sera censurée à la date de la dernière évaluation de la tumeur évaluable sur l'étude documentant l'absence de rechute de la maladie pour les patients vivants et sans maladie au moment de l'analyse.
Les patients vivants n'ayant pas d'évaluations tumorales après la ligne de base auront le temps d'événement censuré sur les données d'inscription
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36 mois
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Survie globale (SG) des patients traités par TEMIRI en régime de consolidation
Délai: 36 mois
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La SG est définie comme le temps écoulé entre l'inscription et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Pour les patients encore en vie au moment de l'analyse, l'heure de la SG sera censurée à la dernière date à laquelle les patients étaient connus pour être en vie.
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36 mois
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Profil d'innocuité du régime de consolidation TEMIRI
Délai: 36 mois
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La sécurité sera évaluée en surveillant la fréquence des événements indésirables
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36 mois
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Qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30)
Délai: Évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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EORTC QLQ-C30 administré toutes les 12 semaines pendant le traitement et à la date de la première progression documentée, évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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Évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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Qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Colorectal Cancer 29 (EORTC QLQ-CR29)
Délai: Évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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EORTC QLQ-CR29 administré toutes les 12 semaines pendant le traitement et à la date de la première progression documentée, évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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Évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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Qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire Euro Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D-5L)
Délai: Évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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EQ-5D-5L administré toutes les 12 semaines pendant le traitement et à la date de la première progression documentée, évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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Évalué jusqu'à 24 mois après l'inscription
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Identifier une signature d'expression génique (nom du ou des gènes mutés) associée à la résistance/sensibilité au témozolomide
Délai: 36 mois
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Développer une signature d'expression génique (un groupe de gènes unique ou combiné) associée à la résistance/sensibilité au témozolomide en profilant les blocs de tissus tumoraux obtenus avant tout traitement
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36 mois
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Évaluer l'exactitude de l'ADNc comme biomarqueur de récidive de la maladie
Délai: 36 mois
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Surveiller longitudinalement la récidive de la maladie grâce à des biopsies liquidiennes en série obtenues lors de la phase de suivi.
Le résultat sera mesuré par le pourcentage de patients négatifs à l'ADNc avec une récidive de la maladie
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36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Filippo Pietrantonio, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Publications et liens utiles
Publications générales
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
- Barault L, Amatu A, Siravegna G, Ponzetti A, Moran S, Cassingena A, Mussolin B, Falcomata C, Binder AM, Cristiano C, Oddo D, Guarrera S, Cancelliere C, Bustreo S, Bencardino K, Maden S, Vanzati A, Zavattari P, Matullo G, Truini M, Grady WM, Racca P, Michels KB, Siena S, Esteller M, Bardelli A, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F. Discovery of methylated circulating DNA biomarkers for comprehensive non-invasive monitoring of treatment response in metastatic colorectal cancer. Gut. 2018 Nov;67(11):1995-2005. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313372. Epub 2017 Oct 5.
- Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K, Lee M, Wong R, Kosmider S, Ananda S, McKendrick J, Lee B, Cho JH, Faragher I, Jones IT, Ptak J, Schaeffer MJ, Silliman N, Dobbyn L, Li L, Tomasetti C, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Gibbs P. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. 2019 Dec 1;5(12):1710-1717. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3616. Erratum In: JAMA Oncol. 2019 Dec 1;5(12):1811.
- Pommier Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nat Rev Cancer. 2006 Oct;6(10):789-802. doi: 10.1038/nrc1977.
- Tie J, Wang Y, Tomasetti C, Li L, Springer S, Kinde I, Silliman N, Tacey M, Wong HL, Christie M, Kosmider S, Skinner I, Wong R, Steel M, Tran B, Desai J, Jones I, Haydon A, Hayes T, Price TJ, Strausberg RL, Diaz LA Jr, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Gibbs P. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016 Jul 6;8(346):346ra92. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf6219.
- Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, Belotti A, Bencardino K, Chirico G, Cassingena A, Rusconi F, Esposito A, Nichelatti M, Esteller M, Siena S. Promoter CpG island hypermethylation of the DNA repair enzyme MGMT predicts clinical response to dacarbazine in a phase II study for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2013 Apr 15;19(8):2265-72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3518. Epub 2013 Feb 19.
- Hochhauser D, Glynne-Jones R, Potter V, Gravalos C, Doyle TJ, Pathiraja K, Zhang Q, Zhang L, Sausville EA. A phase II study of temozolomide in patients with advanced aerodigestive tract and colorectal cancers and methylation of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter. Mol Cancer Ther. 2013 May;12(5):809-18. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0710. Epub 2013 Feb 26.
- Pietrantonio F, Perrone F, de Braud F, Castano A, Maggi C, Bossi I, Gevorgyan A, Biondani P, Pacifici M, Busico A, Gariboldi M, Festinese F, Tamborini E, Di Bartolomeo M. Activity of temozolomide in patients with advanced chemorefractory colorectal cancer and MGMT promoter methylation. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):404-8. doi: 10.1093/annonc/mdt547. Epub 2013 Dec 29.
- Pietrantonio F, de Braud F, Milione M, Maggi C, Iacovelli R, Dotti KF, Perrone F, Tamborini E, Caporale M, Berenato R, Leone G, Pellegrinelli A, Bossi I, Festinese F, Federici S, Di Bartolomeo M. Dose-Dense Temozolomide in Patients with MGMT-Silenced Chemorefractory Colorectal Cancer. Target Oncol. 2016 Jun;11(3):337-43. doi: 10.1007/s11523-015-0397-2.
- Amatu A, Barault L, Moutinho C, Cassingena A, Bencardino K, Ghezzi S, Palmeri L, Bonazzina E, Tosi F, Ricotta R, Cipani T, Crivori P, Gatto R, Chirico G, Marrapese G, Truini M, Bardelli A, Esteller M, Di Nicolantonio F, Sartore-Bianchi A, Siena S. Tumor MGMT promoter hypermethylation changes over time limit temozolomide efficacy in a phase II trial for metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1062-1067. doi: 10.1093/annonc/mdw071. Epub 2016 Feb 24.
- Calegari MA, Inno A, Monterisi S, Orlandi A, Santini D, Basso M, Cassano A, Martini M, Cenci T, de Pascalis I, Camarda F, Barbaro B, Larocca LM, Gori S, Tonini G, Barone C. A phase 2 study of temozolomide in pretreated metastatic colorectal cancer with MGMT promoter methylation. Br J Cancer. 2017 May 9;116(10):1279-1286. doi: 10.1038/bjc.2017.109. Epub 2017 Apr 20.
- Morano F, Corallo S, Niger M, Barault L, Milione M, Berenato R, Moretto R, Randon G, Antista M, Belfiore A, Raimondi A, Nichetti F, Martinetti A, Battaglia L, Perrone F, Pruneri G, Falcone A, Di Bartolomeo M, de Braud F, Di Nicolantonio F, Cremolini C, Pietrantonio F. Temozolomide and irinotecan (TEMIRI regimen) as salvage treatment of irinotecan-sensitive advanced colorectal cancer patients bearing MGMT methylation. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1800-1806. doi: 10.1093/annonc/mdy197.
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