Темозоломид и иринотекан у пациентов с MGMT подавляли колоректальный рак после адъювантной химиотерапии (ERASE-TMZ)

Критерии включения:

• Дали письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденный диагноз рака толстой кишки стадии III или T4N0 II стадии (расположен в 12 см от анального края при эндоскопии и выше перитонеального отражения при операции) или гистологически подтвержденный диагноз местно-распространенного резектабельного рака прямой кишки (проксимальный край расположен на расстоянии < 12 см от анальная грань).
• Радикальная операция у больных раком толстой кишки или предоперационная (химио)лучевая терапия с последующей радикальной операцией у больных раком прямой кишки.
• Завершение не менее 3 месяцев адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина (CAPOX или FOLFOX) (или кандидат на адъювантную химиотерапию на основе оксалиплатина при послеоперационном предварительном скрининге).
• Наличие архивной опухолевой ткани FFPE, полученной до любого лечения.
• Согласие пройти все интервенционные и диагностические жидкостные биопсии.
• Отсутствие экспрессии MGMT с помощью IHC, метилирование промотора MGMT с помощью пиросеквенирования (> 5%) и MSS по стандартной оценке.
• Наличие ctDNA в жидких биоптатах, собранных через 2-6 недель после последней дозы стандартной адъювантной химиотерапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Завершение адъювантной химиотерапии продолжительностью не менее трех месяцев.
• Адекватная функция органа, как определено ниже:
• На гематологическую функцию указывают все следующие признаки:

Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2 x 109/л Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л Гемоглобин ≥ 9 г/дл (пациентам могут быть назначены переливания и/или факторы роста для достичь адекватного гемоглобина).

- На функцию печени указывают все следующие признаки: общий билирубин < 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 х ВГН, щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2 х ВГН.

- На функцию почек указывают все следующие признаки: креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин.

- На коагуляцию указывают все следующие признаки: МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН в течение 7 дней до начала исследуемого лечения для пациентов, не получающих антикоагулянты. а. ПРИМЕЧАНИЕ. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом регистрирующего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов не менее за две недели до начала исследуемого лечения.

• Уровень карциноэмбрионального антигена (СЕА) ≤ 10 нг/мл.
• Нет признаков отдаленных метастазов или локально-регионарного заболевания по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию, одобренную исследователем (барьерная контрацепция или оральная контрацепция).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при исходном визите и должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию, одобренную исследователем (барьерная контрацепция или оральная контрацепция). В этом исследовании женщинами детородного возраста считаются все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе не менее 12 месяцев, хирургически бесплодны или сексуально неактивны.

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе другого неопластического заболевания, за исключением случаев ремиссии в течение ≥ 5 лет. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
• Неполная диагностическая колоноскопия и/или удаление полипов.
• Микроскопические или макроскопические признаки остаточной опухоли (резекции R1 или R2). У пациентов никогда не должно быть признаков метастатического заболевания (включая наличие опухолевых клеток в перитонеальном лаваже).
• Текущее или недавнее лечение другим исследуемым препаратом или участие в другом исследовательском исследовании.
• Невозможность проглотить таблетки.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в начале исследуемого лечения.
• Доказательства любого другого заболевания, неврологической или метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование любого из исследуемых препаратов, подвергает пациента более высокому риску осложнений, связанных с лечением, или может повлиять интерпретация результатов исследования.

Пациент не может соблюдать протокол исследования по психологическим, социальным или географическим причинам.

• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без него на исходном уровне. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться неспособными к деторождению. Сексуально активные мужчины и женщины (детородного возраста), не желающие использовать средства контрацепции (барьерные средства контрацепции или оральные контрацептивы) во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего пробного лечения.
• Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения, инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) II степени или выше застойная сердечная недостаточность, или Серьезная сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами или потенциально мешающая лечению по протоколу.
• Известное присутствие одного из следующих UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (гомозиготный генотип).
• Известное наличие непереносимости галактозы, общего дефицита лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.