Temozolomida e irinotecano em pacientes com câncer colorretal silenciado por MGMT após quimioterapia adjuvante (ERASE-TMZ)

Critério de inclusão:

• Ter fornecido consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Idade ≥ 18 anos.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de cólon estágio III ou T4N0 estágio II (localizado a 12 cm da margem anal por endoscopia e acima da reflexão peritoneal na cirurgia) ou diagnóstico confirmado histologicamente de câncer retal ressecável localmente avançado (margem proximal localizada < 12 cm de a borda anal).
• Cirurgia radical para pacientes com câncer de cólon ou (quimio)-radioterapia pré-operatória seguida de cirurgia radical para pacientes com câncer retal.
• Conclusão de pelo menos 3 meses de quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina (CAPOX ou FOLFOX) (ou candidato a quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina se pré-triagem pós-cirurgia).
• Disponibilidade do tecido tumoral FFPE de arquivo obtido antes de qualquer tratamento.
• Aceitação para submeter-se a todas as biópsias líquidas intervencionistas e exploratórias.
• Ausência de expressão de MGMT por IHC, metilação do promotor de MGMT por pirosequenciamento (> 5%) e MSS por avaliação padrão.
• Presença de ctDNA nas biópsias líquidas coletadas 2-6 semanas após a última dose de quimioterapia adjuvante padrão
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Conclusão da quimioterapia adjuvante por um período de pelo menos três meses.
• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:
• Função hematológica indicada por todos os seguintes:

Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2 x 109/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (os pacientes podem receber transfusões e/ou fatores de crescimento para atingir Hb adequada).

- Função hepática indicada por todos os seguintes: Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN Fosfatase alcalina (ALP) < 2 x LSN.

- Função renal indicada por todos os seguintes: Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 40 ml/min.

- Coagulação indicada por todos os seguintes: INR ≤ 1,5 e aPTT ≤ 1,5 x ULN dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo para pacientes que não receberam anticoagulação. a. NOTA: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes do início do tratamento do estudo.

• Nível de antígeno carcinoembrionário (CEA) ≤ 10 ng/ml.
• Nenhuma evidência de metástases distantes ou doença locorregional por tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem estar dispostos a usar contracepção adequada conforme aprovado pelo investigador (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na consulta inicial e devem estar dispostas a usar contracepção adequada conforme aprovado pelo investigador (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral). Para este ensaio, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 12 meses, sejam cirurgicamente estéreis ou sejam sexualmente inativas.

Critério de exclusão:

• História de outra doença neoplásica, exceto em remissão por ≥ 5 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Teve uma colonoscopia diagnóstica incompleta e/ou remoção de pólipos.
• Evidência microscópica ou macroscópica de tumor residual (ressecções R1 ou R2). Os pacientes nunca deveriam ter qualquer evidência de doença metastática (incluindo a presença de células tumorais na lavagem peritoneal).
• Tratamento atual ou recente com outro medicamento experimental ou participação em outro estudo experimental.
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• Infecção ativa requerendo antibióticos intravenosos no início do tratamento do estudo.
• Evidência de qualquer outra doença, disfunção neurológica ou metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de qualquer um dos medicamentos do estudo, coloca o paciente em maior risco de complicações relacionadas ao tratamento ou pode afetar a interpretação dos resultados do estudo.

Paciente incapaz de cumprir o protocolo do estudo por motivos psicológicos, sociais ou geográficos.

• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou sem teste inicial. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Homens e mulheres sexualmente ativos (com potencial para engravidar) sem vontade de praticar contracepção (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral) durante o estudo e até 6 meses após o último tratamento experimental.
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, por exemplo, acidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo, angina instável, Classificação Funcional Grau II da New York Heart Association (NYHA) ou insuficiência cardíaca congestiva maior, ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação ou potencialmente interferindo no protocolo de tratamento.
• Presença conhecida de um dos seguintes UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (genótipo homozigótico).
• Presença conhecida de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose