Temozolomid i irynotekan u pacjentów z rakiem jelita grubego wyciszonym MGMT po uzupełniającej chemioterapii (ERASE-TMZ)

Kryteria przyjęcia:

• Wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka okrężnicy w stopniu III lub T4N0 w stopniu II (zlokalizowane w endoskopii 12 cm od brzegu odbytu i powyżej odbicia otrzewnej podczas zabiegu) lub potwierdzone histologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego resekcyjnego raka odbytnicy (proksymalny margines umiejscowiony < 12 cm od krawędź odbytu).
• Radykalna operacja u pacjentów z rakiem okrężnicy lub przedoperacyjna (chemo)-radioterapia, a następnie radykalna operacja u pacjentów z rakiem odbytnicy.
• Ukończenie co najmniej 3-miesięcznej chemioterapii adjuwantowej opartej na oksaliplatynie (CAPOX lub FOLFOX) (lub kandydat do uzupełniającej chemioterapii opartej na oksaliplatynie, jeśli przeprowadzono wstępne badania przesiewowe po operacji).
• Dostępność archiwalnej tkanki guza FFPE uzyskanej przed jakimkolwiek leczeniem.
• Zgoda na wykonanie wszystkich biopsji płynnych interwencyjnych i zwiadowczych.
• Brak ekspresji MGMT przez IHC, metylację promotora MGMT przez pirosekwencjonowanie (> 5%) i MSS przez standardową ocenę.
• Obecność ctDNA w płynnych biopsjach pobranych 2-6 tygodni po ostatniej dawce standardowej chemioterapii uzupełniającej
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Zakończenie chemioterapii adjuwantowej przez okres co najmniej trzech miesięcy.
• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:
• Czynność hematologiczna wskazana przez wszystkie z poniższych:

Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2 x 109/l Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l Hemoglobina ≥ 9 g/dl (pacjenci mogą mieć transfuzje i (lub) czynniki wzrostu w celu osiągnąć odpowiednią Hb).

- Czynność wątroby wskazana przez wszystkie z poniższych parametrów: Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 x GGN Fosfataza zasadowa (ALP) < 2 x GGN.

- Czynność nerek wskazana przez wszystkie z poniższych kryteriów: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min.

- Koagulacja wskazana przez wszystkie z poniższych kryteriów: INR ≤ 1,5 i aPTT ≤ 1,5 x GGN w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia u pacjentów nieotrzymujących leków przeciwzakrzepowych. A. UWAGA: Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji rejestrującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

• Poziom antygenu rakowo-płodowego (CEA) ≤ 10 ng/ml.
• Brak dowodów na odległe przerzuty lub chorobę lokoregionalną w tomografii komputerowej lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego.
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą być chętni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza (barierowy środek antykoncepcyjny lub doustna antykoncepcja).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty początkowej i muszą być chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza (barierowy środek antykoncepcyjny lub doustna antykoncepcja). W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy, są chirurgicznie bezpłodne lub nieaktywne seksualnie.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innej choroby nowotworowej, chyba że w remisji przez ≥ 5 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
• Miał niekompletną kolonoskopię diagnostyczną i/lub usunięcie polipów.
• Mikroskopowe lub makroskopowe dowody pozostałości guza (resekcje R1 lub R2). Pacjenci nigdy nie powinni mieć żadnych objawów choroby przerzutowej (w tym obecności komórek nowotworowych w popłuczynach otrzewnej).
• Obecne lub niedawne leczenie innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu.
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków na początku badanego leczenia.
• Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję neurologiczną lub metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania któregokolwiek z badanych leków, naraża pacjenta na większe ryzyko powikłań związanych z leczeniem lub może wpływać na interpretacja wyników badań.

Pacjent niezdolny do przestrzegania protokołu badania z powodów psychologicznych, społecznych lub geograficznych.

• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub bez testu ciążowego na początku badania. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety (w wieku rozrodczym) niechętni do stosowania antykoncepcji (barierowej metody antykoncepcji lub doustnej antykoncepcji) podczas badania i do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu próbnym.
• Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA) lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami lub potencjalnie zakłócające leczenie zgodne z protokołem.
• Znana obecność jednego z następujących UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (genotyp homozygotyczny).
• Znana obecność nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy lub zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy