Temozolomid a irinotekan u pacientů s MGMT umlčeným kolorektálním karcinomem po adjuvantní chemoterapii (ERASE-TMZ)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky potvrzená diagnóza rakoviny tlustého střeva stadia III nebo T4N0 stadia II (umístěná endoskopicky 12 cm od análního okraje a nad peritoneálním odrazem při operaci) nebo histologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého resekabilního karcinomu rekta (proximální okraj se nachází ve vzdálenosti < 12 cm od anální okraj).
• Radikální operace pro pacienty s rakovinou tlustého střeva nebo předoperační (chemo)-radioterapie následovaná radikální operací pro pacienty s rakovinou konečníku.
• Absolvování alespoň 3měsíční adjuvantní chemoterapie na bázi oxaliplatiny (CAPOX nebo FOLFOX) (nebo kandidáta na adjuvantní chemoterapii na bázi oxaliplatiny, pokud je pooperační pre-screening).
• Dostupnost archivní nádorové tkáně FFPE získané před jakoukoli léčbou.
• Souhlas s podstoupením všech intervenčních a průzkumných tekutých biopsií.
• Nepřítomná exprese MGMT pomocí IHC, methylace promotoru MGMT pyrosekvenováním (> 5 %) a MSS standardním hodnocením.
• Přítomnost ctDNA v tekutých biopsiích odebraných 2-6 týdnů po poslední dávce standardní adjuvantní chemoterapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Dokončení adjuvantní chemoterapie po dobu nejméně tří měsíců.
• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:
• Hematologická funkce indikována všemi následujícími:

Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 x 109/l Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pacienti mohou mít transfuze a/nebo růstové faktory dosáhnout adekvátního Hb).

- Funkce jater indikována všemi následujícími údaji: Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x ULN Alkalická fosfatáza (ALP) < 2 x ULN.

- Renální funkce indikovaná všemi následujícími: Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min.

- Koagulace indikovaná všemi následujícími: INR ≤ 1,5 a aPTT ≤ 1,5 x ULN během 7 dnů před zahájením studijní léčby u pacientů, kteří nedostávají antikoagulaci. A. POZNÁMKA: Použití plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií alespoň dva týdny před zahájením studijní léčby.

• Hladina karcinoembryonálního antigenu (CEA) ≤ 10 ng/ml.
• Žádné známky vzdálených metastáz nebo lokoregionálního onemocnění pomocí počítačové tomografie nebo magnetické rezonance.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní antikoncepci schválenou zkoušejícím (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo orální antikoncepce).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní krevní těhotenský test při vstupní návštěvě a musí být ochotny používat vhodnou antikoncepci schválenou zkoušejícím (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo perorální antikoncepce). Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiného neoplastického onemocnění, pokud není v remisi po dobu ≥ 5 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
• Nekompletní diagnostická kolonoskopie a/nebo odstranění polypů.
• Mikroskopický nebo makroskopický průkaz reziduálního tumoru (resekce R1 nebo R2). Pacienti nikdy neměli mít žádné známky metastatického onemocnění (včetně přítomnosti nádorových buněk v peritoneální laváži).
• Současná nebo nedávná léčba jiným hodnoceným lékem nebo účast v jiné výzkumné studii.
• Neschopnost spolknout pilulky.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik na začátku studijní léčby.
• Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, neurologické nebo metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití některého ze studovaných léků, vystavuje pacienta vyššímu riziku komplikací souvisejících s léčbou nebo může ovlivnit interpretaci výsledků studie.

Pacient není schopen dodržet protokol studie z psychologických, sociálních nebo geografických důvodů.

• Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti.
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku s pozitivním nebo žádným těhotenským testem na začátku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Sexuálně aktivní muži a ženy (ve fertilním věku), kteří nejsou ochotni používat antikoncepci (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo orální antikoncepce) během studie a do 6 měsíců po poslední zkušební léčbě.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris, funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání, nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná léky nebo potenciálně narušující protokolární léčbu.
• Známá přítomnost jednoho z následujících UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygotní genotyp).
• Známá přítomnost galaktózové intolerance, celkového deficitu laktázy nebo glukózo-galaktózové malabsorpce