Temozolomid og irinotecan hos pasienter med MGMT-avstummet kolorektal kreft etter adjuvant kjemoterapi (ERASE-TMZ)

Inklusjonskriterier:

• Har gitt skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk bekreftet diagnose av stadium III eller T4N0 stadium II tykktarmskreft (lokalisert 12 cm fra analkanten ved endoskopi og over peritoneal refleksjon ved operasjon) eller histologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert resektabel rektalkreft (proksimal margin lokalisert ved < 12 cm fra analkanten).
• Radikal kirurgi for pasienter med tykktarmskreft eller preoperativ (kjemo)-strålebehandling etterfulgt av radikal kirurgi for pasienter med endetarmskreft.
• Fullføring av minst 3 måneder med oksaliplatin-basert (CAPOX eller FOLFOX) adjuvant kjemoterapi (eller kandidat til oksaliplatin-basert adjuvant kjemoterapi hvis pre-screening etter operasjonen).
• Tilgjengelighet av det arkiverte FFPE-svulstvevet oppnådd før enhver behandling.
• Aksept for å gjennomgå alle intervensjonelle og utforskende flytende biopsier.
• Fraværende MGMT-uttrykk av IHC, MGMT-promoter-metylering ved pyrosekvensering (> 5%) og MSS ved standardvurdering.
• Tilstedeværelse av ctDNA i flytende biopsier samlet 2-6 uker etter siste dose av standard adjuvant kjemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• Fullføring av adjuvant kjemoterapi i en varighet på minst tre måneder.
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:
• Hematologisk funksjon indikert av alle følgende:

Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2 x 109/L Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Blodplateantall ≥ 100 x 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (pasienter kan ha transfusjoner og/eller vekstfaktorer oppnå tilstrekkelig Hb).

- Leverfunksjon indikert med alt av følgende: Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN Alkalisk fosfatase (ALP) < 2 x ULN.

- Nyrefunksjon indikert med alt av følgende: Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 40 ml/min.

- Koagulasjon indikert med alt av følgende: INR ≤ 1,5 og aPTT ≤ 1,5 x ULN innen 7 dager før start av studiebehandling for pasienter som ikke får antikoagulasjon. en. MERK: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker før start av studiebehandling.

• Karsinoembryonalt antigen (CEA) nivå ≤ 10 ng/ml.
• Ingen bevis for fjernmetastaser eller lokoregional sykdom ved computertomografi eller magnetisk resonansavbildning.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke adekvat prevensjon som godkjent av utrederen (barriereprevensjonstiltak eller oral prevensjon).
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest i blodet ved baseline-besøket og må være villige til å bruke adekvat prevensjon som godkjent av utrederen (barriereprevensjon eller oral prevensjon). For denne studien er kvinner i fertil alder definert som alle kvinner etter puberteten, med mindre de er postmenopausale i minst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en annen neoplastisk sykdom, med mindre i remisjon i ≥ 5 år. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
• Hadde en ufullstendig diagnostisk koloskopi og/eller fjerning av polypper.
• Mikroskopisk eller makroskopisk bevis på gjenværende tumor (R1- eller R2-reseksjoner). Pasienter skal aldri ha hatt tegn på metastatisk sykdom (inkludert tilstedeværelse av tumorceller i peritoneal lavage).
• Nåværende eller nylig behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen undersøkelsesstudie.
• Manglende evne til å svelge piller.
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika ved oppstart av studiebehandling.
• Bevis på annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av noen av studiemedisinene, setter pasienten i høyere risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner eller kan påvirke tolkningen av studieresultater.

Pasienten kan ikke overholde studieprotokollen på grunn av psykologiske, sosiale eller geografiske årsaker.

• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinner må ha vært amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile. Seksuelt aktive menn og kvinner (i fertil alder) som ikke er villige til å bruke prevensjon (barriereprevensjon eller oral prevensjon) under studien og inntil 6 måneder etter siste prøvebehandling.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før start av studiebehandling, hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før studieregistrering, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt, eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller potensielt forstyrrende protokollbehandling.
• Kjent tilstedeværelse av en av følgende UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygot genotype).
• Kjent tilstedeværelse av galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon