Temozolomida e irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal silenciado MGMT después de quimioterapia adyuvante (ERASE-TMZ)

Criterios de inclusión:

• Haber proporcionado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 años.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de colon en estadio III o T4N0 estadio II (ubicado a 12 cm del borde anal por endoscopia y por encima del reflejo peritoneal en la cirugía) o diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de recto resecable localmente avanzado (margen proximal ubicado a < 12 cm del el borde anal).
• Cirugía radical para pacientes con cáncer de colon o (quimio)-radioterapia preoperatoria seguida de cirugía radical para pacientes con cáncer de recto.
• Haber completado al menos 3 meses de quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX) (o candidato a quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino si se realiza una evaluación previa posterior a la cirugía).
• Disponibilidad del tejido tumoral FFPE de archivo obtenido antes de cualquier tratamiento.
• Aceptación para someterse a todas las biopsias líquidas intervencionistas y exploratorias.
• Ausencia de expresión de MGMT por IHC, metilación del promotor de MGMT por pirosecuenciación (> 5 %) y MSS por evaluación estándar.
• Presencia de ctDNA en las biopsias líquidas recolectadas entre 2 y 6 semanas después de la última dosis de quimioterapia adyuvante estándar
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Finalización de la quimioterapia adyuvante durante al menos tres meses.
• Función adecuada del órgano como se define a continuación:
• Función hematológica indicada por todo lo siguiente:

Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 x 109/L Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusiones y/o factores de crecimiento para alcanzar una Hb adecuada).

- Función hepática indicada por todo lo siguiente: Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (ULN) Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN Fosfatasa alcalina (ALP) < 2 x ULN.

- Función renal indicada por todo lo siguiente: creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado > 40 ml/min.

- Coagulación indicada por todo lo siguiente: INR ≤ 1,5 y aPTT ≤ 1,5 x ULN dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio para pacientes que no reciben anticoagulación. a. NOTA: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Nivel de antígeno carcinoembrionario (CEA) ≤ 10 ng/ml.
• Sin evidencia de metástasis a distancia o enfermedad locorregional por tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados aprobados por el investigador (anticonceptivos de barrera o anticonceptivos orales).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita inicial y deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado aprobado por el investigador (medida anticonceptiva de barrera o anticonceptivo oral). Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 12 meses, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra enfermedad neoplásica, a menos que haya estado en remisión durante ≥ 5 años. Participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
• Tuvo una colonoscopia de diagnóstico incompleta y/o extirpación de pólipos.
• Evidencia microscópica o macroscópica de tumor residual (resecciones R1 o R2). Los pacientes nunca deberían haber tenido evidencia de enfermedad metastásica (incluida la presencia de células tumorales en el lavado peritoneal).
• Tratamiento actual o reciente con otro fármaco en investigación o participación en otro estudio de investigación.
• Incapacidad para tragar pastillas.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio.
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de cualquiera de los medicamentos del estudio, ponga al paciente en mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento o pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio.

Paciente incapaz de cumplir con el protocolo del estudio por razones psicológicas, sociales o geográficas.

• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin ella al inicio del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar la anticoncepción (medida anticonceptiva de barrera o anticoncepción oral) durante el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento de prueba.
• Clínicamente significativo (es decir, activa) enfermedad cardiovascular, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación o que interfiere potencialmente con el protocolo de tratamiento.
• Presencia conocida de uno de los siguientes UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (genotipo homocigoto).
• Presencia conocida de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa