Temozolomid og irinotecan hos patienter med MGMT-dæmpet kolorektal cancer efter adjuverende kemoterapi (ERASE-TMZ)

Inklusionskriterier:

• Har givet skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk bekræftet diagnose af stadium III eller T4N0 stadium II coloncancer (placeret 12 cm fra analkanten ved endoskopi og over den peritoneale refleksion ved operationen) eller histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden resektabel rektalcancer (proksimal margin placeret < 12 cm fra analkanten).
• Radikal kirurgi til patienter med tyktarmskræft eller præoperativ (kemo)-strålebehandling efterfulgt af radikal kirurgi til patienter med endetarmskræft.
• Afslutning af mindst 3 måneders oxaliplatin-baseret (CAPOX eller FOLFOX) adjuverende kemoterapi (eller kandidat til oxaliplatin-baseret adjuverende kemoterapi, hvis præ-screening efter operationen).
• Tilgængelighed af det arkiverede FFPE-tumorvæv opnået før enhver behandling.
• Accept af at gennemgå alle interventionelle og undersøgende væskebiopsier.
• Fraværende MGMT-ekspression af IHC, MGMT-promotor-methylering ved pyrosequencing (> 5%) og MSS ved standardvurdering.
• Tilstedeværelse af ctDNA i de flydende biopsier indsamlet 2-6 uger efter den sidste dosis standard adjuverende kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Afslutning af adjuverende kemoterapi i en varighed på mindst tre måneder.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:
• Hæmatologisk funktion angivet ved alle følgende:

Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2 x 109/L Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan have transfusioner til og/eller vækstfaktorer opnå tilstrækkelig Hb).

- Leverfunktion angivet ved alle følgende: Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN Alkalisk fosfatase (ALP) < 2 x ULN.

- Nyrefunktion angivet med alt af følgende: Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 40 ml/min.

- Koagulation angivet ved alle følgende: INR ≤ 1,5 og aPTT ≤ 1,5 x ULN inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling for patienter, der ikke får anti-koagulation. en. BEMÆRK: Brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst to uger før studiebehandlingens start.

• Carcinoembryonalt antigen (CEA) niveau ≤ 10 ng/ml.
• Ingen tegn på fjernmetastaser eller lokoregional sygdom ved computertomografiskanning eller magnetisk resonansbilleddannelse.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende prævention som godkendt af investigator (barriereprævention eller oral prævention).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest i blodet ved baseline-besøget og skal være villige til at bruge passende prævention som godkendt af investigator (barriereprævention eller oral prævention). Til dette forsøg er kvinder i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden neoplastisk sygdom, medmindre den har været i remission i ≥ 5 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Havde en ufuldstændig diagnostisk koloskopi og/eller fjernelse af polypper.
• Mikroskopisk eller makroskopisk tegn på resterende tumor (R1 eller R2 resektioner). Patienter bør aldrig have haft tegn på metastatisk sygdom (herunder tilstedeværelse af tumorceller i peritoneal lavage).
• Aktuel eller nylig behandling med et andet forsøgslægemiddel eller deltagelse i et andet forsøgsstudie.
• Manglende evne til at sluge piller.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika ved starten af ​​studiebehandlingen.
• Bevis for enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, sætter patienten i højere risiko for behandlingsrelaterede komplikationer eller kan påvirke fortolkning af undersøgelsesresultater.

Patient ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen på grund af psykologiske, sociale eller geografiske årsager.

• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinder skal have været amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Seksuelt aktive mænd og kvinder (i den fødedygtige alder) er uvillige til at anvende prævention (barriereprævention eller oral prævention) under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter den sidste forsøgsbehandling.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før tilmelding til undersøgelsen, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Grade II eller større kongestiv hjertesvigt, eller alvorlig hjertearytmi ukontrolleret af medicin eller potentielt forstyrrende protokolbehandling.
• Kendt tilstedeværelse af en af ​​følgende UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygot genotype).
• Kendt tilstedeværelse af galactoseintolerance, total laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption