Temozolomide en irinotecan bij patiënten met MGMT onderdrukte colorectale kanker na adjuvante chemotherapie (ERASE-TMZ)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Histologisch bevestigde diagnose van colonkanker stadium III of T4N0 stadium II (gelokaliseerd op 12 cm van de anale rand door endoscopie en boven de peritoneale reflectie bij operatie) of histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde resectabele endeldarmkanker (proximale marge gelokaliseerd op <12 cm van de anale berm).
• Radicale chirurgie voor patiënten met darmkanker of preoperatieve (chemo)-radiotherapie gevolgd door radicale chirurgie voor patiënten met endeldarmkanker.
• Voltooiing van ten minste 3 maanden adjuvante chemotherapie op basis van oxaliplatine (CAPOX of FOLFOX) (of kandidaat voor adjuvante chemotherapie op basis van oxaliplatine indien postoperatieve pre-screening).
• Beschikbaarheid van het gearchiveerde FFPE-tumorweefsel verkregen vóór elke behandeling.
• Acceptatie om alle interventionele en verkennende vloeibare biopsieën te ondergaan.
• Afwezige MGMT-expressie door IHC, MGMT-promotormethylering door pyrosequencing (> 5%) en MSS door standaardbeoordeling.
• Aanwezigheid van ctDNA in de vloeibare biopsieën die 2-6 weken na de laatste dosis standaard adjuvante chemotherapie zijn afgenomen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Afronding van adjuvante chemotherapie gedurende ten minste drie maanden.
• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Hematologische functie aangegeven door elk van de volgende:

Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2 x 109/l Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l Hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen transfusies en/of groeifactoren voldoende Hb bereiken).

- Leverfunctie aangegeven door elk van de volgende: Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) Aspartaattransaminase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x ULN Alkalische fosfatase (ALP) < 2 x ULN.

- Nierfunctie aangegeven door elk van de volgende: Serumcreatinine < 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring > 40 ml/min.

- Stolling aangegeven door elk van het volgende: INR ≤ 1,5 en aPTT ≤ 1,5 x ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voor patiënten die geen antistolling krijgen. A. OPMERKING: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt gedurende ten minste twee weken voor aanvang van de studiebehandeling.

• Carcino-embryonaal antigeen (CEA) niveau ≤ 10 ng/ml.
• Geen bewijs van metastasen op afstand of locoregionale ziekte door computertomografiescan of magnetische resonantiebeeldvorming.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken zoals goedgekeurd door de onderzoeker (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben bij het basisbezoek en moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken zoals goedgekeurd door de onderzoeker (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie). Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij ze ten minste 12 maanden postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere neoplastische ziekte, tenzij in remissie gedurende ≥ 5 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Had een onvolledige diagnostische colonoscopie en / of verwijdering van poliepen.
• Microscopisch of macroscopisch bewijs van resterende tumor (R1- of R2-resecties). Patiënten mogen nooit enig bewijs van metastatische ziekte hebben gehad (inclusief de aanwezigheid van tumorcellen in de peritoneale lavage).
• Huidige of recente behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een andere onderzoeksstudie.
• Onvermogen om pillen door te slikken.
• Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn aan het begin van de studiebehandeling.
• Bewijs van enige andere ziekte, neurologische of metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die het gebruik van een van de onderzoeksmedicatie contra-indiceert, de patiënt een hoger risico geeft op behandelingsgerelateerde complicaties of de interpretatie van studieresultaten.

Patiënt kan het onderzoeksprotocol niet naleven vanwege psychologische, sociale of geografische redenen.

• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve of geen zwangerschapstest bij baseline. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. Seksueel actieve mannen en vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) die tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste proefbehandeling geen anticonceptie willen toepassen (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie).
• Klinisch significant (d.w.z. actief) hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling, myocardinfarct ≤ 6 maanden voor deelname aan de studie, onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) Functionele classificatie Graad II of hoger congestief hartfalen, of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door medicatie of mogelijk interfereren met protocolbehandeling.
• Bekende aanwezigheid van een van de volgende UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygoot genotype).
• Bekende aanwezigheid van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie