Temozolomid och irinotekan hos patienter med MGMT tystad kolorektal cancer efter adjuvant kemoterapi (ERASE-TMZ)

Inklusionskriterier:

• Har lämnat skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer.
• Ålder ≥ 18 år.
• Histologiskt bekräftad diagnos av tjocktarmscancer stadium III eller T4N0 stadium II (belägen 12 cm från analkanten genom endoskopi och ovanför peritonealreflektionen vid operation) eller histologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad resektabel rektalcancer (proximal marginal belägen < 12 cm från analkanten).
• Radikal kirurgi för patienter med tjocktarmscancer eller preoperativ (kemo)-strålbehandling följt av radikal kirurgi för patienter med ändtarmscancer.
• Avslutande av minst 3 månaders oxaliplatinbaserad (CAPOX eller FOLFOX) adjuvant kemoterapi (eller kandidat till oxaliplatinbaserad adjuvant kemoterapi om före screening efter operation).
• Tillgänglighet av den arkiverade FFPE-tumörvävnaden som erhållits före någon behandling.
• Acceptans att genomgå alla interventionella och explorativa flytande biopsier.
• Frånvarande MGMT-uttryck av IHC, MGMT-promotormetylering genom pyrosekvensering (> 5%) och MSS genom standardbedömning.
• Förekomst av ctDNA i de flytande biopsierna som samlats in 2-6 veckor efter den sista dosen av standardadjuvant kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
• Avslutande av adjuvant kemoterapi under en varaktighet av minst tre månader.
• Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:
• Hematologisk funktion indikeras av alla följande:

Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2 x 109/L Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Trombocytantal ≥ 100 x 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan få transfusioner och/eller tillväxtfaktorer uppnå adekvat Hb).

- Leverfunktion indikeras av allt av följande: Total bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) Aspartattransaminas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 3 x ULN Alkaliskt fosfatas (ALP) < 2 x ULN.

- Njurfunktion indikeras av allt av följande: Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance > 40 ml/min.

- Koagulering indikeras av allt av följande: INR ≤ 1,5 och aPTT ≤ 1,5 x ULN inom 7 dagar före start av studiebehandling för patienter som inte får antikoagulation. a. OBS: Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst två veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

• Carcinoembryonalt antigen (CEA) nivå ≤ 10 ng/ml.
• Inga tecken på fjärrmetastaser eller lokoregional sjukdom genom datortomografi eller magnetisk resonanstomografi.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda adekvat preventivmedel som godkänts av utredaren (barriärpreventivmedel eller oral preventivmetod).
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest i blodet vid grundbesöket och måste vara villiga att använda adekvat preventivmedel som godkänts av utredaren (barriärpreventivmedel eller oral preventivmetod). För denna prövning definieras kvinnor i fertil ålder som alla kvinnor efter puberteten, såvida de inte är postmenopausala i minst 12 månader, är kirurgiskt sterila eller är sexuellt inaktiva.

Exklusions kriterier:

• En annan neoplastisk sjukdom i anamnesen, såvida inte i remission i ≥ 5 år. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Hade en ofullständig diagnostisk koloskopi och/eller avlägsnande av polyper.
• Mikroskopiska eller makroskopiska bevis på kvarvarande tumör (R1- eller R2-resektioner). Patienter ska aldrig ha haft några tecken på metastaserande sjukdom (inklusive närvaro av tumörceller i peritonealsköljningen).
• Pågående eller nyligen behandlad behandling med ett annat prövningsläkemedel eller deltagande i en annan prövningsstudie.
• Oförmåga att svälja piller.
• Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika vid start av studiebehandling.
• Bevis på någon annan sjukdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av någon av studieläkemedlen, sätter patienten i högre risk för behandlingsrelaterade komplikationer eller kan påverka tolkningen av studieresultat.

Patienten kan inte följa studieprotokollet på grund av psykologiska, sociala eller geografiska skäl.

• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien.
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder med antingen positivt eller inget graviditetstest vid baslinjen. Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila. Sexuellt aktiva män och kvinnor (i fertil ålder) som är ovilliga att använda preventivmedel (barriärpreventivmedel eller oral preventivmetod) under studien och fram till 6 månader efter den sista försöksbehandlingen.
• Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, till exempel cerebrovaskulära olyckor ≤ 6 månader före start av studiebehandling, hjärtinfarkt ≤ 6 månader före studieregistrering, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Grade II eller högre kronisk hjärtsvikt, eller allvarlig hjärtarytmi okontrollerad av medicinering eller potentiellt störande protokollbehandling.
• Känd närvaro av en av följande UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygot genotyp).
• Känd förekomst av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption