Temozolomid und Irinotecan bei Patienten mit MGMT brachten Darmkrebs nach adjuvanter Chemotherapie zum Schweigen (ERASE-TMZ)

Einschlusskriterien:

• Sie haben vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Histologisch bestätigte Diagnose von Dickdarmkrebs im Stadium III oder T4N0 im Stadium II (durch Endoskopie 12 cm vom Analrand entfernt und bei der Operation oberhalb des Peritonealspiegels) oder histologisch bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenem resektablem Rektumkarzinom (proximaler Rand < 12 cm von entfernt). der Analrand).
• Radikale Operation bei Patienten mit Dickdarmkrebs oder präoperative (Chemo-)Strahlentherapie mit anschließender radikaler Operation bei Patienten mit Rektumkarzinom.
• Abschluss einer mindestens 3-monatigen adjuvanten Chemotherapie auf Oxaliplatin-Basis (CAPOX oder FOLFOX) (oder Kandidat für eine adjuvante Chemotherapie auf Oxaliplatin-Basis bei postoperativem Vorscreening).
• Verfügbarkeit des vor jeder Behandlung gewonnenen archivierten FFPE-Tumorgewebes.
• Akzeptanz für alle interventionellen und explorativen Flüssigbiopsien.
• Fehlende MGMT-Expression durch IHC, MGMT-Promotormethylierung durch Pyrosequenzierung (> 5 %) und MSS durch Standardbewertung.
• Vorhandensein von ctDNA in den Flüssigbiopsien, die 2–6 Wochen nach der letzten Dosis der adjuvanten Standard-Chemotherapie entnommen wurden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie für eine Dauer von mindestens drei Monaten.
• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:
• Hämatologische Funktion, angezeigt durch alle der folgenden Punkte:

Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2 x 109/L Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten können Transfusionen und/oder Wachstumsfaktoren erhalten). ausreichend Hb erreichen).

- Leberfunktion, die durch alle folgenden Werte angezeigt wird: Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN Alkalische Phosphatase (ALP) < 2 x ULN.

- Nierenfunktion wird durch alle folgenden Anzeichen angezeigt: Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min.

- Gerinnung, angezeigt durch alle der folgenden Punkte: INR ≤ 1,5 und aPTT ≤ 1,5 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für Patienten, die keine Antikoagulation erhalten. A. HINWEIS: Die Verwendung oraler oder parenteraler Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Einrichtung) und der Patient mindestens seit mindestens einer stabilen Dosis Antikoagulanzien erhält zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

• Karzinoembryonales Antigen (CEA)-Spiegel ≤ 10 ng/ml.
• Keine Hinweise auf Fernmetastasen oder lokoregionäre Erkrankungen durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie.
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden, wie vom Prüfer genehmigt (Barriereverhütungsmaßnahme oder orale Empfängnisverhütung).
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss bei der Erstuntersuchung ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, die vom Prüfer genehmigt wurde (Barriereverhütungsmaßnahme oder orale Empfängnisverhütung). Für diese Studie gelten als Frauen im gebärfähigen Alter alle Frauen nach der Pubertät, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 12 Monaten in der Postmenopause, sind chirurgisch unfruchtbar oder sexuell inaktiv.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer anderen neoplastischen Erkrankung, es sei denn, sie befindet sich seit ≥ 5 Jahren in Remission. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Hatte eine unvollständige diagnostische Koloskopie und/oder Polypenentfernung.
• Mikroskopischer oder makroskopischer Nachweis eines Resttumors (R1- oder R2-Resektionen). Die Patienten sollten niemals Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung aufweisen (einschließlich des Vorhandenseins von Tumorzellen in der Peritonealspülung).
• Aktuelle oder kürzlich erfolgte Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen Prüfstudie.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Aktive Infektion, die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse Antibiotika erfordert.
• Hinweise auf eine andere Krankheit, eine neurologische oder metabolische Störung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Einnahme eines der Studienmedikamente kontraindiziert, den Patienten einem höheren Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt oder ihn beeinträchtigen könnte die Interpretation von Studienergebnissen.

Der Patient ist aus psychologischen, sozialen oder geografischen Gründen nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.

• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung nicht zur Empfängnisverhütung (Barriereverhütung oder orale Empfängnisverhütung) bereit sind.
• Klinisch bedeutsam (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung, zum Beispiel zerebrovaskuläre Unfälle ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss, instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Grad II oder höher, kongestive Herzinsuffizienz, oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können oder möglicherweise die Protokollbehandlung beeinträchtigen.
• Bekanntes Vorhandensein eines der folgenden UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygoter Genotyp).
• Bekanntes Vorliegen einer Galaktoseintoleranz, eines völligen Laktasemangels oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption