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Temozolomide e Irinotecan in pazienti con carcinoma del colon-retto silenziato da MGMT dopo chemioterapia adiuvante (ERASE-TMZ)

1 settembre 2022 aggiornato da: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Consolidamento di temozolomide e irinotecan in pazienti con cancro del colon-retto silenziato da MGMT, stabile nei microsatelliti con persistenza di malattia minima residua nella biopsia liquida dopo chemioterapia adiuvante standard: lo studio ERASE-TMZ

La resezione chirurgica è curativa per il 75% dei pazienti con carcinoma del colon in stadio II e per il 50% in stadio III. L'entità del beneficio della chemioterapia adiuvante in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS) varia a seconda dello stadio TNM e dello stato dei microsatelliti. La chemioterapia adiuvante standard comprende regimi a base di fluoropirimidina e oxaliplatino fino a sei mesi.

Il DNA tumorale circolante (ctDNA) rilevato dopo la resezione chirurgica riflette la presenza di malattia micrometastatica e gli studi osservazionali cardine hanno affrontato il valore prognostico del ctDNA nel contesto post-chirurgico. La chemioterapia adiuvante può promuovere la clearance del ctDNA e la clearance del ctDNA dopo la chemioterapia adiuvante è prognostica per una migliore DFS nei pazienti con tumori resecati in stadio III e ctDNA post-operatorio positivo.

Il ctDNA può essere studiato come un potenziale biomarcatore surrogato in tempo reale dell'efficacia della terapia adiuvante, ma suggerisce che i pazienti con persistenza del ctDNA dopo la chemioterapia standard potrebbero essere "molecolarmente metastatici" e potrebbero beneficiare di ulteriori strategie di "consolidamento" non resistenti alla crociata volte a eliminazione della malattia micrometastatica.

La temozolomide ha un'attività modesta ma non trascurabile (circa il 10%) nei pazienti chemiorefrattari con mCRC metilato MGMT. Il tasso di risposta alla terapia a base di temozolomide nei pazienti pretrattati è aumentato fino al 20% quando si limita l'attenzione a quelli con tumori MGMT IHC-negativi/MGMT metilati e MSS Attività significativa (ORR 26%) e profilo di sicurezza favorevole sono stati riportati dal combinazione di temozolomide e irinotecan (regime TEMIRI) in pazienti con MGMT metilato/MSS mCRC pretrattato, suggerendo così che i due agenti potrebbero avere un'attività sinergica in linea con i dati preclinici.

Sulla base di tutte queste considerazioni, esiste una forte motivazione per studiare il regime TEMIRI come terapia di consolidamento non cross-resistente in uno studio interventistico guidato da biopsia liquida.

Verranno arruolati pazienti idonei con MGMT silenziato, MSS, CRC radicalmente resecato e ctDNA rilevabile dopo chemioterapia standard e riceveranno TEMIRI post-adiuvante/consolidamento di 6 mesi (somministrato per un massimo di 6 cicli mensili).

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La resezione chirurgica è curativa per il 75% dei pazienti con carcinoma del colon in stadio II e per il 50% in stadio III. L'entità del beneficio della chemioterapia adiuvante in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS) varia a seconda dello stadio TNM e dello stato dei microsatelliti. In particolare, nei pazienti con tumori microsatelliti stabili (MSS) in stadio II e caratteristiche cliniche ad alto rischio (es. pT4, invasione linfovascolare, invasione perineurale, ostruzione intestinale, margini chirurgici positivi e linfonodi campionati in modo inadeguato) la terapia adiuvante con fluoropirimidine ha condizionato un beneficio DFS modesto ma significativo, mentre la terapia a base di oxaliplatino può essere offerta a pazienti con prognosi sfavorevole come quelli con pT4 malattia. Nei pazienti con malattia in stadio III la terapia adiuvante con combinazioni di oxaliplatino e fluoropirimidina ha migliorato significativamente DFS e OS negli studi randomizzati di fase 3. Tuttavia, l'oxaliplatino è gravato da una neurotossicità dose-cumulativa e potenzialmente di lunga durata. Pertanto, la durata di tre mesi della chemioterapia a base di oxaliplatino è stata confrontata con quella di sei mesi in sei studi randomizzati che includevano pazienti con carcinoma del colon in stadio (II)/III resecato. Nell'analisi aggregata di tali studi (IDEA Collaboration), la non inferiorità per DFS di tre mesi di chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino non è stata formalmente dimostrata. Tuttavia, la perdita assoluta di DFS con la terapia di 3 mesi era chiaramente non significativa da un punto di vista clinico e la durata di 3 mesi di chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino è ora raccomandata nei pazienti con malattia a basso rischio (pT3N1) e in particolare quando si adotta una capecitabina regime basato su (CAPOX).

Il DNA tumorale circolante (ctDNA) rilevato dopo la resezione chirurgica riflette la presenza di malattia micrometastatica e gli studi osservazionali cardine hanno affrontato il valore prognostico del ctDNA nel contesto post-chirurgico. Il ctDNA rilevabile dopo l'intervento chirurgico è prognostico per DFS in pazienti con carcinoma del colon resecato con elevata specificità nel predire la recidiva (-100%), rafforzando il suo ruolo promettente per guidare gli studi sulle strategie di intensificazione post-chirurgica, ma il ctDNA è anche dotato di sensibilità subottimale (70 %), limitando così la sua potenziale utilità per guidare la completa omissione della chemioterapia adiuvante. Per quanto riguarda l'impatto della chemioterapia adiuvante sulla malattia micrometastatica, la chemioterapia adiuvante è stata in grado di eliminare il ctDNA in singoli pazienti con tumori resecati in stadio II. Inoltre, la clearance del ctDNA dopo la chemioterapia adiuvante era prognostica per una migliore DFS nei pazienti con tumori resecati in stadio III e ctDNA post-operatorio positivo. Collettivamente, questi dati evidenziano che il ctDNA può essere studiato come un potenziale biomarcatore surrogato in tempo reale dell'efficacia della terapia adiuvante, ma suggeriscono che i pazienti con persistenza del ctDNA dopo la chemioterapia standard potrebbero essere "molecolarmente metastatici" e potrebbero beneficiare di un ulteriore "consolidamento" non -strategie di resistenza incrociata volte a eliminare la malattia micrometastatica.

La temozolomide ha mostrato un'attività limitata (tasso di risposta globale [ORR] 9%) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) pesantemente pretrattato con metilazione del promotore MGMT valutata mediante un test qualitativo - PCR specifica per la metilazione. Tuttavia, anche se la metilazione del promotore MGMT si riscontra fino al 40% dei pazienti con carcinoma del colon-retto, le analisi in silico e le analisi traslazionali hanno mostrato che solo un sottogruppo di questi tumori (- 10% di tutti i pazienti) mostra mancanza di espressione di MGMT e negativi Colorazione MGMT IHC. In linea con i risultati, gli studi correlati degli studi di fase 2 hanno mostrato che la negatività immunoistochimica dell'MGMT e una percentuale di metilazione dell'MGMT più elevata mediante analisi quantitative sono associate all'attività della temozolomide. Infine, è necessaria la competenza nella riparazione del mismatch per l'attività degli alchilatori. Pertanto, la temozolomide potrebbe essere considerata una chemioterapia su misura nei pazienti con tumori silenziati da MGMT (es. quelli con espressione negativa di MGMT e metilazione del promotore di MGMT) e tumori microsatelliti stabili (MSS). Un'attività significativa (ORR 26%) e un profilo di sicurezza favorevole sono stati riportati dalla combinazione di temozolomide e irinotecan (regime TEMIRI) in pazienti con MGMT metilato/MSS mCRC pretrattati, suggerendo così che i due agenti potrebbero avere un'attività sinergica in linea con i dati preclinici.

Muovendo da questo razionale abbiamo progettato uno studio proof-of-concept di fase 2 volto a valutare l'attività in termini di clearance del ctDNA o "seroreversione" dopo il regime TEMIRI come strategia post-adiuvante in pazienti con MGMT silente, carcinoma colorettale MSS (CRC) con ctDNA positivo dopo chemioterapia standard adiuvante a base di oxaliplatino.

Verranno arruolati pazienti idonei con MGMT silenziato, MSS, CRC radicalmente resecato e ctDNA rilevabile dopo chemioterapia standard e riceveranno TEMIRI post-adiuvante/consolidamento di 6 mesi (somministrato per un massimo di 6 cicli mensili).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

35

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Avere fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
  • Età ≥ 18 anni.
  • Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma del colon in stadio III o T4N0 stadio II (situato a 12 cm dall'orlo anale mediante endoscopia e al di sopra del riflesso peritoneale durante l'intervento chirurgico) o diagnosi istologicamente confermata di carcinoma del retto resecabile localmente avanzato (margine prossimale situato a < 12 cm dal il margine anale).
  • Chirurgia radicale per i pazienti con cancro del colon o radioterapia preoperatoria (chemio) seguita da chirurgia radicale per i pazienti con cancro del retto.
  • Completamento di almeno 3 mesi di chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX) (o candidato a chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino se pre-screening post-operatorio).
  • Disponibilità del tessuto tumorale FFPE archiviato ottenuto prima di qualsiasi trattamento.
  • Accettazione di sottoporsi a tutte le biopsie liquide interventistiche ed esplorative.
  • Espressione MGMT assente da IHC, metilazione del promotore MGMT mediante pirosequenziamento (> 5%) e MSS mediante valutazione standard.
  • Presenza di ctDNA nelle biopsie liquide raccolte a 2-6 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia adiuvante standard
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
  • Completamento della chemioterapia adiuvante per una durata di almeno tre mesi.
  • Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:
  • Funzione ematologica indicata da tutti i seguenti:

Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2 x 109/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Conta delle piastrine ≥ 100 x 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL (i pazienti possono avere trasfusioni e/o fattori di crescita per raggiungere un livello adeguato di Hb).

- Funzionalità epatica indicata da tutti i seguenti: Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN Fosfatasi alcalina (ALP) < 2 x ULN.

- Funzionalità renale indicata da tutti i seguenti: creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 40 ml/min.

- Coagulazione indicata da tutti i seguenti: INR ≤ 1,5 e aPTT ≤ 1,5 x ULN entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per i pazienti che non ricevono anticoagulanti. UN. NOTA: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto arruolante) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Livello di antigene carcinoembrionale (CEA) ≤ 10 ng/ml.
  • Nessuna evidenza di metastasi a distanza o malattia loco-regionale alla tomografia computerizzata o alla risonanza magnetica.
  • I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata approvata dallo sperimentatore (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale).
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo alla visita basale e devono essere disposte a utilizzare un contraccettivo adeguato come approvato dallo sperimentatore (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale). Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che non siano in postmenopausa da almeno 12 mesi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive.

Criteri di esclusione:

  • Storia di un'altra malattia neoplastica, a meno che non sia in remissione da ≥ 5 anni. Partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
  • Aveva una colonscopia diagnostica incompleta e/o rimozione di polipi.
  • Evidenza microscopica o macroscopica di tumore residuo (resezioni R1 o R2). I pazienti non dovrebbero mai aver avuto alcuna evidenza di malattia metastatica (inclusa la presenza di cellule tumorali nel lavaggio peritoneale).
  • Trattamento attuale o recente con un altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio sperimentale.
  • Incapacità di deglutire le pillole.
  • Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa all'inizio del trattamento in studio.
  • Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, riscontro di esami fisici o reperti di laboratorio che forniscano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di uno qualsiasi dei farmaci in studio, espone il paziente a un rischio più elevato di complicanze correlate al trattamento o può influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.

Paziente impossibilitato a rispettare il protocollo di studio per motivi psicologici, sociali o geografici.

  • È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.
  • Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente al basale. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. - Maschi e femmine sessualmente attivi (in età fertile) non disposti a praticare la contraccezione (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova.
  • Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, angina instabile, classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) Grado II o insufficienza cardiaca congestizia superiore, o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o potenzialmente interferente con il trattamento del protocollo.
  • Presenza nota di uno dei seguenti UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (genotipo omozigote).
  • Presenza nota di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: TEMIRI

Infusione endovenosa di irinotecan (IV) somministrata ogni 14 giorni in combinazione con temozolomide orale (PO) nei giorni 1-5 ogni 28 giorni.

Il trattamento consisterà in sei cicli di 28 giorni di TEMIRI.
Droga: Irinotecano
Irinotecan 100 mg/mq in infusione endovenosa ogni 14 giorni
Droga: Temozolomide
Temozolomide orale 150 mg/mq nei giorni 1-5 ogni 28 giorni.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Per valutare l'attività in termini di sieroreversione del regime di consolidamento TEMIRI somministrato a pazienti con MSS in stadio II (pT4) o III ad alto rischio, MGMT ha silenziato CRC e ctDNA post-adiuvante positivo dopo chemioterapia adiuvante standard a base di oxaliplatino.
Lasso di tempo: 2 anni dalla randomizzazione
L'attività di TEMIRI sarà misurata come tasso di pazienti con sieroreversione post-trattamento e liberi da malattia a 2 anni
2 anni dalla randomizzazione

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da malattia (DFS) dei pazienti trattati con TEMIRI come regime di consolidamento
Lasso di tempo: 36 mesi
La DFS è definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima. La DFS sarà censurata alla data dell'ultima valutazione del tumore valutabile in studio che documenta l'assenza di recidiva della malattia per i pazienti che sono vivi e liberi da malattia al momento dell'analisi. I pazienti vivi che non hanno valutazioni del tumore dopo il basale avranno il tempo di censurare l'evento sui dati di arruolamento
36 mesi
Sopravvivenza globale (OS) dei pazienti trattati con TEMIRI come regime di consolidamento
Lasso di tempo: 36 mesi
L'OS è definito come il tempo dall'arruolamento alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa. Per i pazienti ancora in vita al momento dell'analisi, l'ora della OS sarà censurata nell'ultima data in cui si sapeva che i pazienti erano in vita.
36 mesi
Profilo di sicurezza del regime di consolidamento TEMIRI
Lasso di tempo: 36 mesi
La sicurezza sarà valutata monitorando la frequenza degli eventi avversi
36 mesi
Qualità della vita valutata utilizzando il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ-C30)
Lasso di tempo: Valutato fino a 24 mesi dall'immatricolazione
EORTC QLQ-C30 somministrato ogni 12 settimane durante il trattamento e alla data della prima progressione documentata, valutata fino a 24 mesi dall'arruolamento
Valutato fino a 24 mesi dall'immatricolazione
Qualità della vita valutata utilizzando il questionario sulla qualità della vita del cancro colorettale 29 dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC QLQ-CR29)
Lasso di tempo: Valutato fino a 24 mesi dall'immatricolazione
EORTC QLQ-CR29 somministrato ogni 12 settimane durante il trattamento e alla data della prima progressione documentata, valutata fino a 24 mesi dall'arruolamento
Valutato fino a 24 mesi dall'immatricolazione
Qualità della vita valutata utilizzando il questionario Euro Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D-5L)
Lasso di tempo: Valutato fino a 24 mesi dall'immatricolazione
EQ-5D-5L somministrato ogni 12 settimane durante il trattamento e alla data della prima progressione documentata, valutata fino a 24 mesi dall'arruolamento
Valutato fino a 24 mesi dall'immatricolazione

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Identificare una firma di espressione genica (nome del gene/dei geni mutati) associata alla resistenza/sensibilità alla temozolomide
Lasso di tempo: 36 mesi
Sviluppare una firma di espressione genica (un gruppo di geni singolo o combinato) associata alla resistenza/sensibilità alla temozolomide profilando i blocchi di tessuto tumorale ottenuti prima di qualsiasi trattamento
36 mesi
Per valutare l'accuratezza del ctDNA come biomarcatore di recidiva della malattia
Lasso di tempo: 36 mesi
Monitorare longitudinalmente la recidiva di malattia grazie a biopsie liquide seriali ottenute durante la fase di follow-up. L'esito sarà misurato come percentuale di pazienti negativi al ctDNA con malattia recidivante
36 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Investigatori

  • Investigatore principale: Filippo Pietrantonio, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

2 maggio 2022

Completamento primario (Anticipato)

1 giugno 2024

Completamento dello studio (Anticipato)

1 giugno 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

24 agosto 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 settembre 2021

Primo Inserito (Effettivo)

2 settembre 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 settembre 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 settembre 2022

Ultimo verificato

1 agosto 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • INT 03/21

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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