Décitabine/Cédazuridine et Enzalutamide pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Homme >= 18 ans
• Documentation histologique ou cytologique du diagnostic de cancer de la prostate

• Cancer de la prostate métastatique progressif documenté résistant à la castration (mCRPC) basé sur au moins un des critères suivants :

  • Progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un intervalle minimum d'une semaine et un PSA minimum de 2 ng /mL
  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation >= 20 % de la somme du diamètre le plus long (LD) de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme de LD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions
  • Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou (nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse
• La biopsie est préférée lorsque cela est possible (NON obligatoire) (maladie ganglionnaire et viscérale), en particulier chez le patient à la dose de phase 2 recommandée
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Avoir de la testostérone < 50 ng/dL s'il n'est pas actuellement sous privation androgénique primaire avec un analogue de la LHRH (agoniste ou antagoniste). Remarque : Les patients qui sont actuellement sous privation androgénique primaire avec un analogue de la LHRH (agoniste ou antagoniste) et qui n'ont pas subi d'orchidectomie doivent poursuivre ce traitement et pour ces patients, la mesure de la testostérone n'est pas requise pour l'éligibilité.
• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :
• Globules blancs >= 1,5 x 10^9/L (obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L (obtenues dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Hémoglobine (HGB) >= 9 g/dL (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Clairance de la créatinine > 50 ml/min (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement). Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent toujours être =< 2,5 x LSN. Les patients présentant des métastases hépatiques et des taux d'AST/ALT supérieurs à cette limite ne seront pas inscrits
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN ; ou bilirubine totale (TBILI) = < 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté (obtenu dans les 14 jours avant le début du traitement)
• Capacité à avaler et à retenir des médicaments oraux (sans écraser, dissoudre ou mâcher des comprimés)
• Augmentation/désescalade de la dose initiale : un traitement antérieur par enzalutamide et/ou d'autres traitements approuvés pour le CPRC pour la phase de recherche de dose (détermination de la MTD) de l'étude est autorisé
• Cohorte d'expansion : une fois que la MTD a été déterminée à partir de la portion d'augmentation/de désescalade de dose de l'étude, l'éligibilité des patients pour la cohorte d'expansion sera déterminée par la génomique et sera limitée aux patients métastatiques CRPC présentant des altérations génomiques détectables dans RB1 et/ou TP53
• Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Les hommes sexuellement actifs ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors que son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le participant doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'éthique indépendant/un comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude
• REMARQUE : Pour les laboratoires de chimie du sang, les chimies sanguines cliniques de Roswell Park sont effectuées sur du plasma, sauf indication contraire.

Critère d'exclusion:

• Le participant a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant le début du traitement, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un cancer de la peau non mélanomateux
• Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire)

• Le participant a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements récents, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Ne devrait pas avoir de maladie cardiaque active : ICC non compensée ; arythmie non traitée et aucun antécédent d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du traitement :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse et les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Préparations/médicaments à base de plantes
• Patient ayant reçu une radiothérapie = < 4 semaines avant le début du traitement ou une radiothérapie à champ limité pour palliation = < 2 semaines avant le début du traitement et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à ce traitement (les exceptions incluent l'alopécie ) et/ou chez qui >= 30 % de la moelle osseuse a été irradiée
• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC)
• Patients souffrant de troubles convulsifs
• Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) version 5.0 grade <1 (Exception à ce critère : les patients atteints d'alopécie de tout grade sont autorisés à entrer dans le étude)
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
• Le participant a tout autre problème de santé grave et/ou incontrôlé concomitant qui entraînerait, de l'avis de l'investigateur, un risque de sécurité inacceptable
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude