Decitabin/Cedazuridin und Enzalutamid zur Behandlung von metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Männlich >= 18 Jahre alt
• Histologische oder zytologische Dokumentation der Diagnose Prostatakrebs

• Dokumentierter progressiver metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • Prostataspezifisches Antigen (PSA)-Progression, definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2 ng bestätigt wird /ml
  • Weichteilprogression definiert als eine Zunahme >= 20 % der Summe des längsten Durchmessers (LD) aller Zielläsionen basierend auf der kleinsten Summe LD seit Behandlungsbeginn oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen
  • Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder (neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan
• Wo möglich (NICHT obligatorisch) wird eine Biopsie bevorzugt (nodale und viszerale Erkrankungen), insbesondere bei Patienten mit der empfohlenen Phase-2-Dosis
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Haben Sie Testosteron < 50 ng/dL, wenn Sie derzeit keinen primären Androgenentzug mit einem LHRH-Analogon (Agonist oder Antagonist) haben. Hinweis: Patienten, die derzeit unter primärem Androgenentzug mit einem LHRH-Analogon (Agonist oder Antagonist) stehen und sich keiner Orchiektomie unterzogen haben, müssen mit diesem Regime fortfahren, und für diese Patienten ist eine Testosteronmessung für die Eignung nicht erforderlich.
• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:
• Weiße Blutkörperchen >= 1,5 x 10^9/L (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Hämoglobin (HGB) >= 9 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn ermittelt). Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST immer noch = < 2,5 x ULN sein. Patienten mit Lebermetastasen und AST/ALT über diesem Grenzwert werden nicht aufgenommen
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN; oder Gesamtbilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten (ohne Tabletten zu zerkleinern, aufzulösen oder zu kauen)
• Anfängliche Dosiseskalation/Deeskalation: Eine vorherige Behandlung mit Enzalutamid und/oder anderen zugelassenen Behandlungen für CRPC für die Dosisfindungsphase (Bestimmung der MTD) der Studie ist zulässig
• Expansionskohorte: Sobald die MTD aus dem Dosiseskalations-/Deeskalationsteil der Studie bestimmt wurde, wird die Eignung der Patienten für die Expansionskohorte genomisch gesteuert und auf metastasierende CRPC-Patienten mit nachweisbaren genomischen Veränderungen in RB1 und/oder TP53 beschränkt
• Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Sexuell aktive Männer sollten während dieser Zeit kein Kind zeugen. Vasektomierte Männer müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Der Teilnehmer muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält
• HINWEIS: Für Blutchemielabore werden klinische Blutchemien in Roswell Park mit Plasma durchgeführt, sofern nicht anders angegeben

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Behandlungsbeginn, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatosem Hautkrebs
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch)

• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Sollte keine aktive Herzerkrankung haben: unkompensierter CHF; unbehandelte Arrhythmie und kein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Behandlungsbeginn nicht abgesetzt werden:

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden und Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Pflanzliche Präparate/Medikamente
• Patient, der eine Strahlentherapie =< 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation =< 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten hat und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie ) und/oder bei denen >= 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Patienten mit Anfallsleiden
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) Version 5.0, Grad <1, erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen teilnehmen). lernen)
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Der Teilnehmer hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein inakzeptables Sicherheitsrisiko darstellen würde
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes den Teilnehmer als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet