Decitabin/Cedazuridin och Enzalutamid för behandling av metastaserad kastratresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Man >= 18 år
• Histologisk eller cytologisk dokumentation av diagnos av prostatacancer

• Dokumenterad progressiv metastaserande kastratresistent prostatacancer (mCRPC) baserat på minst ett av följande kriterier:

  • Prostataspecifik antigen (PSA) progression definierad som 25 % ökning jämfört med baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med minst en veckas intervall och minst PSA på 2 ng /ml
  • Mjukdelsprogression definieras som en ökning >= 20 % av summan av den längsta diametern (LD) av alla målskador baserat på den minsta summan LD sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner
  • Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) eller (nya benskador) genom benskanning
• Biopsi är att föredra där det är möjligt (INTE obligatoriskt) (nodal och visceral sjukdom), särskilt hos patienter med den rekommenderade fas 2-dosen
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Har testosteron < 50 ng/dL om den inte för närvarande har primär androgenbrist med en LHRH-analog (agonist eller antagonist). Obs: Patienter som för närvarande är på primär androgenbrist med en LHRH-analog (agonist eller antagonist) och som inte har genomgått orkiektomi måste fortsätta med denna kur och för dessa patienter krävs ingen testosteronmätning för kvalificering.
• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden:
• Vita blodkroppar >= 1,5 x 10^9/L (erhållna inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Trombocyter >= 100 x 10^9/L (erhållna inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dL (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Kreatininclearance > 50 ml/min (erhålls inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN (erhållen inom 14 dagar före behandlingsstart). Om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT fortfarande vara =< 2,5 x ULN. Patienter med levermetastaser och ASAT/ALAT över denna gräns kommer inte att inkluderas
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN; eller totalt bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin (utan att krossa, lösa upp eller tugga tabletter)
• Initial dosökning/deeskalering: Tidigare enzalutamidbehandling och/eller andra godkända behandlingar för CRPC för dossökningsfasen (bestämning av MTD) i studien är tillåten
• Expansionskohort: När MTD har bestämts från dosöknings-/deeskaleringsdelen av studien, kommer patientens berättigande till expansionskohorten att vara genomiskt driven och kommer att begränsas till metastaserande CRPC-patienter med detekterbara genomiska förändringar i RB1 och/eller TP53
• Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda kondom under samlag medan de tar studieläkemedlet och i minst 3 månader efter att studiebehandlingen avslutats. Sexuellt aktiva män bör inte få barn under denna period. En kondom krävs för att användas av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Deltagaren måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur
• OBS: För blodkemilaboratorier utförs Roswell Parks kliniska blodkemi på plasma om inte annat anges

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter behandlingsstart, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer
• Deltagaren har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning inte obligatorisk)

• Deltagaren har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före behandlingsstart
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Bör inte ha aktiv hjärtsjukdom: okompenserad CHF; obehandlad arytmi och ingen historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar före behandlingsstart:

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider och pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
  • Örtpreparat/läkemedel
• Patient som har fått strålbehandling =< 4 veckor före behandlingsstart eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före behandlingsstart och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci ) och/eller hos vilka >= 30 % av benmärgen bestrålades
• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Patienter med krampanfall
• Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad <1 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i studie)
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Deltagaren har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som skulle orsaka, enligt utredarens bedömning, en oacceptabel säkerhetsrisk
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning anser att deltagaren är en olämplig kandidat för att få studieläkemedlet