Decitabin/Cedazuridin og Enzalutamid til behandling af metastatisk kastratresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Mand >= 18 år
• Histologisk eller cytologisk dokumentation for diagnose af prostatacancer

• Dokumenteret progressiv metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC) baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • Prostataspecifik antigen (PSA) progression defineret som en stigning på 25 % i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum af 1 uges interval og et minimum PSA på 2 ng /ml
  • Progression af blødt væv defineret som en stigning >= 20 % i summen af ​​den længste diameter (LD) af alle mållæsioner baseret på den mindste sum LD siden behandlingen startede eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner
  • Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller (nye knoglelæsioner) ved knoglescanning
• Biopsi foretrækkes, hvor det er muligt (IKKE obligatorisk) (nodal og visceral sygdom), især hos patienten ved den anbefalede fase 2-dosis
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Har testosteron < 50 ng/dL, hvis det ikke i øjeblikket er på primær androgen-deprivation med en LHRH-analog (agonist eller antagonist). Bemærk: Patienter, der i øjeblikket er på primær androgen-deprivation med en LHRH-analog (agonist eller antagonist) og ikke har gennemgået orkiektomi, skal fortsætte med denne behandling, og for disse patienter kræves testosteronmåling ikke for at være egnet.
• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:
• Hvide blodlegemer >= 1,5 x 10^9/L (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Blodplader >= 100 x 10^9/L (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Hæmoglobin (HGB) >= 9 g/dL (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Kreatininclearance > 50 ml/min (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart). Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT stadig være =< 2,5 x ULN. Patienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grænse vil ikke blive indskrevet
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN; eller total bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Evne til at sluge og beholde oral medicin (uden at knuse, opløse eller tygge tabletter)
• Indledende dosiseskalering/deeskalering: Forudgående enzalutamidbehandling og/eller andre godkendte behandlinger for CRPC til dosisfindingsfasen (bestemmelse af MTD) af studiet er tilladt
• Ekspansionskohorte: Når MTD er blevet bestemt ud fra dosiseskalerings-/deeskaleringsdelen af ​​undersøgelsen, vil patientens berettigelse til ekspansionskohorten være genomisk drevet og vil være begrænset til metastaserende CRPC-patienter med påviselige genomiske ændringer i RB1 og/eller TP53
• Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelseslægemidlet og i mindst 3 måneder efter, at undersøgelsesbehandlingen er stoppet. Seksuelt aktive mænd bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltageren skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftlig informeret samtykkeformular, før han modtager en undersøgelsesrelateret procedure
• BEMÆRK: For blodkemi laboratorier udføres Roswell Park kliniske blodkemi på plasma, medmindre andet er angivet

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter behandlingsstart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom eller ikke-melanomatøs hudkræft
• Deltageren har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (test ikke obligatorisk)

• Deltageren har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før behandlingsstart
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Bør ikke have aktiv hjertesygdom: ukompenseret CHF; ubehandlet arytmi og ingen historie med MI i de sidste 6 måneder

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før behandlingsstart:

  • Kendte stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider og pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Urtepræparater/medicin
• Patient, der har modtaget strålebehandling =< 4 uger før behandlingsstart eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før behandlingsstart, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci ) og/eller hos hvem >= 30 % af knoglemarven blev bestrålet
• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Patienter med anfaldsforstyrrelse
• Patienten er ikke kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad <1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci har lov til at gå ind i undersøgelse)
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Deltageren har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter efterforskerens vurdering ville forårsage en uacceptabel sikkerhedsrisiko
• Enhver tilstand, som efter investigators mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet