Decitabina/Cedazuridina ed Enzalutamide per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Maschio >= 18 anni di età
• Documentazione istologica o citologica della diagnosi di cancro alla prostata

• Carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico progressivo documentato (mCRPC) basato su almeno uno dei seguenti criteri:

  • Progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/mL confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2 ng /ml
  • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento >= 20% della somma del diametro più lungo (LD) di tutte le lesioni bersaglio sulla base della somma minima del LD dall'inizio del trattamento o la comparsa di una o più nuove lesioni
  • Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o (nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea
• La biopsia è preferita ove possibile (NON obbligatoria) (malattia linfonodale e viscerale), in particolare nei pazienti alla dose raccomandata di Fase 2
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Avere testosterone <50 ng/dL se non attualmente in deprivazione androgena primaria con un analogo LHRH (agonista o antagonista). Nota: i pazienti che sono attualmente in deprivazione androgenica primaria con un analogo LHRH (agonista o antagonista) e non sono stati sottoposti a orchiectomia devono continuare con questo regime e per questi pazienti non è richiesta la misurazione del testosterone per l'idoneità.
• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:
• Globuli bianchi >= 1,5 x 10^9/L (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Emoglobina (HGB) >= 9 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Clearance della creatinina > 50 ml/min (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento). Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ancora =< 2,5 x ULN. I pazienti con metastasi epatiche e AST/ALT superiori a questo limite non verranno arruolati
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN; o bilirubina totale (TBILI) =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali (senza frantumare, sciogliere o masticare compresse)
• Aumento/de-escalation della dose iniziale: è consentito un precedente trattamento con enzalutamide e/o altri trattamenti approvati per CRPC per la fase di determinazione della dose (determinazione dell'MTD) dello studio
• Coorte di espansione: una volta che l'MTD è stato determinato dalla porzione di aumento/de-escalation della dose dello studio, l'ammissibilità dei pazienti per la coorte di espansione sarà guidata dal genoma e sarà limitata ai pazienti con CRPC metastatico con alterazioni genomiche rilevabili in RB1 e/o TP53
• I maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I maschi sessualmente attivi non dovrebbero procreare durante questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Il partecipante deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio
• NOTA: per i laboratori di chimica del sangue, le analisi chimiche del sangue cliniche di Roswell Park vengono eseguite su plasma se non diversamente indicato

Criteri di esclusione:

• - Il partecipante presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo non melanomatoso
• Il partecipante ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio)

• Il partecipante ha una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Non dovrebbe avere una cardiopatia attiva: CHF non compensato; aritmia non trattata e nessuna storia di IM negli ultimi 6 mesi

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo e pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Preparati erboristici/medicinali
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia =< 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o radiazioni a campo limitato per la palliazione =< 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia ) e/o in cui è stato irradiato >= 30% del midollo osseo
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti con disturbi convulsivi
• Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI) grado <1 (eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel studio)
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• - Il partecipante presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che causerebbe, a giudizio dello sperimentatore, un rischio inaccettabile per la sicurezza
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, ritenga il partecipante un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio