Decitabina/Cedazuridina e Enzalutamida para o Tratamento do Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Homem >= 18 anos de idade
• Documentação histológica ou citológica do diagnóstico de câncer de próstata

• Câncer de próstata resistente à castração metastático progressivo documentado (mCRPC) com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Progressão do antígeno prostático específico (PSA) definida como aumento de 25% em relação ao valor basal com aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/mL confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana e PSA mínimo de 2 ng /mL
  • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento >= 20% na soma do maior diâmetro (LD) de todas as lesões-alvo com base na menor soma LD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões
  • Progressão da doença óssea (doença avaliável) ou (novas lesões ósseas) por cintilografia óssea
• A biópsia é preferida quando viável (NÃO obrigatória) (doença nodal e visceral), particularmente em pacientes com a dose recomendada da Fase 2
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Ter testosterona < 50 ng/dL se não estiver atualmente em privação androgênica primária com um análogo de LHRH (agonista ou antagonista). Observação: os pacientes que estão atualmente em privação primária de androgênio com um análogo de LHRH (agonista ou antagonista) e não foram submetidos à orquiectomia devem continuar com este regime e, para esses pacientes, a medição de testosterona não é necessária para elegibilidade.
• O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:
• Glóbulos brancos >= 1,5 x 10^9/L (obtidos 14 dias antes do início do tratamento)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (obtidas 14 dias antes do início do tratamento)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (obtida até 14 dias antes do início do tratamento)
• Depuração de creatinina > 50 mL/min (obtida até 14 dias antes do início do tratamento)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN (obtido até 14 dias antes do início do tratamento). Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ainda devem ser =< 2,5 x LSN. Pacientes com metástases hepáticas e AST/ALT acima desse limite não serão inscritos
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN; ou bilirrubina total (TBILI) = < 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (obtida 14 dias antes do início do tratamento)
• Capacidade de engolir e reter medicação oral (sem esmagar, dissolver ou mastigar comprimidos)
• Escalonamento/redução da dose inicial: É permitido o tratamento prévio com enzalutamida e/ou outros tratamentos aprovados para CRPC para a fase de determinação da dose (determinação de MTD) do estudo
• Coorte de expansão: Uma vez que o MTD tenha sido determinado a partir da porção de escalonamento/desescalonamento da dose do estudo, a elegibilidade do paciente para a coorte de expansão será conduzida genomicamente e será restrita a pacientes com CRPC metastático com alterações genômicas detectáveis ​​em RB1 e/ou TP53
• Homens sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por pelo menos 3 meses após interromper o tratamento do estudo. Homens sexualmente ativos não devem ter filhos durante esse período. Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a entrega da droga através do fluido seminal. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• O participante deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo
• NOTA: Para laboratórios de química do sangue, as químicas clínicas do sangue de Roswell Park são realizadas no plasma, a menos que indicado de outra forma

Critério de exclusão:

• O participante tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos do início do tratamento, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso tratado adequadamente ou câncer de pele não melanoma
• O participante tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório)

• O participante tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Não deve ter cardiopatia ativa: ICC descompensada; arritmia não tratada e sem história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes do início do tratamento:

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja e pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Preparações/medicamentos à base de ervas
• Paciente que recebeu radioterapia =< 4 semanas antes do início do tratamento ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes do início do tratamento e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia ) e/ou em quem >= 30% da medula óssea foi irradiada
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC)
• Pacientes com transtorno convulsivo
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 grau <1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudar)
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• O participante tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que causaria, no julgamento do investigador, um risco de segurança inaceitável
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo