Decitabine/Cedazuridine en Enzalutamide voor de behandeling van gemetastaseerde castraatresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Man >= 18 jaar
• Histologische of cytologische documentatie van de diagnose van prostaatkanker

• Gedocumenteerde progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  • Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-progressie gedefinieerd als een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde met een toename van de absolute waarde van ten minste 2 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een interval van minimaal 1 week en een minimale PSA van 2 ng /ml
  • Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename >= 20% in de som van de langste diameter (LD) van alle doellaesies op basis van de kleinste som LD sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies
  • Progressie van botziekte (evalueerbare ziekte) of (nieuwe botlaesie(s)) door botscan
• Biopsie heeft waar mogelijk de voorkeur (NIET verplicht) (nodale en viscerale ziekte), vooral bij de patiënt bij de aanbevolen fase 2-dosis
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 hebben
• Testosteron < 50 ng/dL hebben als u momenteel geen primaire androgeendeprivatie heeft met een LHRH-analoog (agonist of antagonist). Opmerking: Patiënten die momenteel primaire androgeendeprivatie ondergaan met een LHRH-analoog (agonist of antagonist) en geen orchidectomie hebben ondergaan, moeten doorgaan met dit regime en voor deze patiënten is testosteronmeting niet vereist om in aanmerking te komen.
• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:
• Witte bloedcellen >= 1,5 x 10^9/L (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Hemoglobine (HGB) >= 9 g/dL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Creatinineklaring > 50 ml/min (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN (verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling). Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT nog steeds =< 2,5 x ULN zijn. Patiënten met levermetastasen en ASAT/ALAT boven deze limiet zullen niet worden ingeschreven
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN; of totaal bilirubine (TBILI) =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert (verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden (zonder tabletten fijn te maken, op te lossen of te kauwen)
• Initiële dosisescalatie/de-escalatie: voorafgaande behandeling met enzalutamide en/of andere goedgekeurde behandelingen voor CRPC voor de dosisbepalingsfase (bepaling van MTD) van het onderzoek is toegestaan
• Uitbreidingscohort: zodra de MTD is bepaald op basis van het dosisescalatie/de-escalatiegedeelte van het onderzoek, zal de geschiktheid van de patiënt voor het uitbreidingscohort genomisch worden bepaald en zal deze worden beperkt tot gemetastaseerde CRPC-patiënten met detecteerbare genomische veranderingen in RB1 en/of TP53
• Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen van de onderzoeksbehandeling. Seksueel actieve mannen mogen tijdens deze periode geen kind verwekken. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten een condoom gebruiken om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• De deelnemer moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen alvorens een studiegerelateerde procedure te ontvangen
• OPMERKING: Voor bloedchemielaboratoria worden klinische bloedchemie in Roswell Park uitgevoerd op plasma, tenzij anders aangegeven

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na start van de behandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker
• Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen niet verplicht)

• Deelnemer heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Mag geen actieve hartaandoening hebben: niet-gecompenseerde CHF; onbehandelde aritmie en geen voorgeschiedenis van MI in de afgelopen 6 maanden

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voor aanvang van de behandeling niet worden stopgezet:

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden en pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Kruidenpreparaten/medicijnen
• Patiënt die radiotherapie heeft gekregen =< 4 weken voor aanvang van de behandeling of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voor aanvang van de behandeling en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia ) en/of bij wie >= 30% van het beenmerg is bestraald
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met epilepsie
• Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 graad <1 (Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen de studie)
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Deelnemer heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar veiligheidsrisico zou veroorzaken
• Elke aandoening waarbij de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een ongeschikte kandidaat is om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen