Cellules T allogéniques programmées éditées par CRISPR conçues pour exprimer le récepteur antigénique chimérique anti-CD19 (PACE CART19) chez les patients atteints de leucémie et de lymphome CD19+ récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé

2. Documentation de l'expression de CD19 sur les cellules malignes

   un. ALL/CLL : Au moment de la rechute la plus récente b. LNH : dans les 6 mois suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur tant qu'il n'y a pas eu de traitement dirigé contre le CD19 depuis la confirmation de l'expression. Les résultats en dehors de cette fenêtre peuvent être utilisés s'il n'y a pas de site tumoral accessible et que le sujet n'a pas reçu de traitement dirigé contre CD19 depuis que l'expression de CD19 a été confirmée.

3. Les patients présentant une rechute de la maladie après une GCS autologue ou allogénique antérieure doivent répondre aux critères suivants :

   un. Ne pas avoir de GVHD active et ne nécessiter aucune immunosuppression b. Sont à plus de 6 mois de la greffe au moment de la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur

4. Fonction organique adéquate définie comme :

   1. Créatinine ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x la limite supérieure de la plage normale
   3. Bilirubine directe ≤ 2,0 mg/dl, sauf si le sujet a le syndrome de Gilbert (≤ 3,0 mg/dl)
   4. Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1, oxygène pulsé > 92 % à l'air ambiant et DLCO ≥ 40 % (corrigé pour l'anémie)
   5. Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 40 % confirmée par ECHO/MUGA
5. Preuve de maladie active. Cela pourrait inclure une maladie circulante dans le sang, une maladie de la moelle osseuse par morphologie standard (ou par un test MRD pour les patients atteints de LAL) ou une maladie mesurable selon les critères de Lugano (patients atteints de LNH).
6. Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans.
7. Statut de performance ECOG qui est 0 ou 1.
8. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables.

9. Critères spécifiques à la maladie :

   un. Cohorte A i. Patients atteints de LAL à cellules B récidivante ou réfractaire répondant à l'un des critères suivants :

1. LAL à cellules B récidivante ou réfractaire avec 2ème rechute ou plus ou réfractaire à la 1ère récupération telle que définie par :

   un. Maladie récurrente du sang ou de la moelle osseuse identifiée morphologiquement, par immunohistochimie ou par cytométrie en flux.

   b. Les patients présentant une rechute extramédullaire uniquement (aucune atteinte de la moelle osseuse) seront éligibles si la réponse à la maladie peut être évaluée par radiographie, OU

2. LAL réfractaire à cellules B telle que définie par :

   un. Absence de rémission (<5 % de blastes médullaires) après 2 cycles de chimiothérapie d'induction b. Patients qui obtiennent une rémission morphologique mais restent MRD+ après ≥ 2 cycles de chimiothérapie d'induction, OU

3. LAL à cellules B Ph+ récidivante ou réfractaire qui est intolérante ou en échec à un traitement contenant un inhibiteur de la tyrosine kinase.

ii. Les patients ayant des antécédents ou des antécédents actuels de maladie du SNC3* ne seront éligibles que si la maladie du SNC répond au traitement (à la perfusion, doit répondre aux critères de la section 5.2) 1. *Définitions des maladies du SNC70 :

un. CNS1 - aucun blaste vu sur la cytocentrifugeuse (CNS négatif); b. CNS2 - nombre total de cellules nucléées <5 x 106/L, mais blastes observés à la cytocentrifugeuse ; c. CNS3 - nombre total de cellules nucléées 5x106/L avec blastes sur cytocentrifugeuse et/ou signes de leucémie du SNC (c.-à-d. paralysie du nerf crânien).

b. Cohorte B (CLL) i. Les patients doivent avoir une maladie en rechute/réfractaire après au moins 2 lignes antérieures de traitement approprié, ET ii. Les patients doivent avoir déjà reçu ou être intolérants à un inhibiteur approuvé de la BTK et au vénétoclax ; à moins qu'un inhibiteur de BTK ou le vénétoclax ne soit contre-indiqué.

c. Cohorte B (LNH) - Avec l'un des diagnostics suivants : i. Lymphome diffus à grandes cellules B

1. Patients présentant l'une des histologies suivantes :

   1. Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), SAI

   je. Cellule B du centre germinal de type ii. Cellule B activée b. DLBCL cutané primaire, type jambe c. Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B d. Lymphome ALK+ à grandes cellules B e. Lymphome à cellules B de haut grade, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 (c.-à-d. « Coup double ou triple ») f. Lymphome à cellules B de haut grade, SAI

2. Les patients doivent avoir rechuté après ou ne pas être éligibles à une thérapie cellulaire CAR T antérieure et répondre à l'un des critères suivants :

   1. Maladie récidivante / réfractaire après au moins 2 lignes antérieures de traitement approprié et inéligible à une greffe de cellules souches autologues ou à une thérapie commerciale par cellules CAR T.
   2. Rechute/maladie réfractaire après SCT autologue.
   3. Maladie récidivante/réfractaire après SCT allogénique. ii. Transformation à grandes cellules de la LLC (transformation de Richter)

1. Les patients doivent être réfractaires primaires ou avoir reçu au moins 1 ligne de traitement antérieure.

iii. Lymphome folliculaire 1. Patients ayant reçu au moins 2 lignes antérieures de traitement approprié (à l'exclusion du traitement par anticorps monoclonaux en monothérapie), ET 2. Progression dans les 2 ans après la deuxième ligne de traitement ou plus. iv. Lymphome à cellules du manteau

1. Les patients doivent avoir échoué ou ne pas être éligibles au traitement standard Tecartus ™ (brexucabtagene autoleucel) ou à un autre produit expérimental de cellules CAR T ; et

2. Les patients doivent également répondre à l'un des critères suivants :

   1. Maladie récidivante/réfractaire après au moins 2 lignes antérieures de traitement approprié, y compris un inhibiteur de la BTK. La monothérapie par anticorps monoclonaux n'est pas prise en compte dans les lignes de traitement antérieures.
   2. Maladie récidivante/réfractaire après GCS autologue antérieur.
   3. Maladie récidivante/réfractaire après GCS allogénique préalable.

Critère d'exclusion:

1. Hépatite B active, hépatite C active ou autre infection active non contrôlée.
2. Invalidité cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association.
3. Arythmie cliniquement apparente ou arythmies qui ne sont pas stables sous traitement médical dans les deux semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.
4. GVHD active aiguë ou chronique nécessitant un traitement systémique.
5. Dépendance aux stéroïdes systémiques ou aux médicaments immunosuppresseurs. Pour plus de détails concernant l'utilisation de stéroïdes et de médicaments immunosuppresseurs.
6. Réception d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans les 4 mois précédant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.
7. Maladie du SNC3 évolutive sous traitement ou avec lésions parenchymateuses du SNC.
8. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
9. Patients ayant des antécédents connus ou un diagnostic antérieur de névrite optique ou d'une autre maladie immunologique ou inflammatoire affectant le système nerveux central, et sans rapport avec leur cancer ou un traitement anticancéreux antérieur.
10. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique équivalent à ≥ 10 mg de prednisone. Les patients atteints de maladies neurologiques auto-immunes (telles que la SEP) seront exclus.