Запрограммированные аллогенные отредактированные CRISPR Т-клетки, сконструированные для экспрессии химерного антигенного рецептора анти-CD19 (PACE CART19) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CD19+ лейкозом и лимфомой

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия

2. Документация экспрессии CD19 на злокачественных клетках

   а. ALL/CLL: во время последнего рецидива b. НХЛ: в течение 6 месяцев после подтверждения соответствия врачом-исследователем, если с момента подтверждения экспрессии не проводилось вмешательства, направленного на CD19. Результаты за пределами этого окна можно использовать, если нет доступного участка опухоли и субъект не получал промежуточную терапию, направленную на CD19, поскольку была подтверждена экспрессия CD19.

3. Пациенты с рецидивом заболевания после предшествующей аутологичной или аллогенной ТСК должны соответствовать следующим критериям:

   а. Не имеют активной РТПХ и не нуждаются в иммуносупрессии b. Прошло более 6 месяцев с момента трансплантации на момент подтверждения врачом-исследователем права на трансплантацию.

4. Адекватная функция органа определяется как:

   1. Креатинин ≤ 1,6 мг/дл
   2. ALT/AST ≤ 3x верхний предел нормального диапазона
   3. Прямой билирубин ≤2,0 мг/дл, если у субъекта нет синдрома Жильбера (≤3,0 мг/дл)
   4. Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени, пульсовый кислород> 92% на комнатном воздухе и DLCO ≥ 40% (с поправкой на анемию)
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, подтвержденная ЭХО/МУГА
5. Признаки активного заболевания. Это может включать циркулирующее заболевание в крови, заболевание в костном мозге по стандартной морфологии (или при тестировании МОБ для ВСЕХ пациентов) или измеримое заболевание по критериям Лугано (пациенты с НХЛ).
6. Мужской или женский возраст ≥ 18 лет.
7. Статус производительности ECOG, равный 0 или 1.
8. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование приемлемых методов контроля над рождаемостью.

9. Специфические критерии заболевания:

   а. Когорта А i. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным ОЛЛ, отвечающим одному из следующих критериев:

1. Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ со 2-м или более рецидивом или рефрактерный к 1-му спасению, как определяется:

   а. Рецидив заболевания в крови или костном мозге выявляют морфологически, иммуногистохимически или методом проточной цитометрии.

   б. Пациенты только с экстрамедуллярным рецидивом (без поражения костного мозга) будут иметь право на участие, если ответ на заболевание можно оценить рентгенологически, ИЛИ

2. Рефрактерный В-клеточный ОЛЛ по определению:

   а. Недостижение ремиссии (<5% бластов костного мозга) после 2 курсов индукционной химиотерапии b. Пациенты, достигшие морфологической ремиссии, но сохраняющие МОБ+ после ≥2 циклов индукционной химиотерапии, ИЛИ

3. Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ Ph+, который не переносит или неэффективен при лечении по схеме, содержащей ингибитор тирозинкиназы.

II. Пациенты с заболеванием ЦНС3 в анамнезе или в анамнезе* будут иметь право на участие, только если заболевание ЦНС отвечает на терапию (при инфузии должно соответствовать критериям, изложенным в Разделе 5.2) 1. *Определения заболевания ЦНС70:

а. ЦНС1 - на цитоцентрифуге бласты не обнаружены (ЦНС-отрицательный); б. CNS2 - общее число ядерных клеток <5x106/л, но бласты видны на цитоцентрифуге; в. ЦНС3 - общее число ядерных клеток 5x106/л с бластами на цитоцентрифуге и/или признаками лейкемии ЦНС (т.е. паралич черепных нервов).

б. Когорта B (CLL) i. Пациенты должны иметь рецидив/рефрактерное заболевание после как минимум 2 предыдущих линий соответствующей терапии, И ii. Пациенты должны ранее получать или иметь непереносимость одобренного ингибитора БТК и венетоклакса; если ингибитор БТК или венетоклакс не противопоказан.

в. Когорта B (НХЛ) – с одним из следующих диагнозов: i. Диффузная крупная В-клеточная лимфома

1. Пациенты с любой из следующих гистологий:

   1. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ

   я. Зародышевый центр B-клетки типа ii. Активированные В-клетки b. Первичная кожная ДВККЛ, ножной тип c. Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома d. ALK+ крупноклеточная В-клеточная лимфома e. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (т.е. «Двойной или тройной удар») f. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ

2. Пациенты должны иметь рецидив после предшествующей терапии CAR Т-клетками или не иметь права на нее и соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание после как минимум 2 предшествующих линий соответствующей терапии, не подходящее для аутологичной трансплантации стволовых клеток или коммерческой терапии CAR-Т-клетками.
   2. Рецидив/рефрактерное заболевание после аутологичной ТСК.
   3. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание после аллогенной ТСК. II. Крупноклеточная трансформация ХЛЛ (трансформация Рихтера)

1. Пациенты должны иметь первичную рефрактерность или пройти как минимум 1 предшествующую линию лечения.

III. Фолликулярная лимфома 1. Пациенты, получившие как минимум 2 предшествующие линии соответствующей терапии (не включая моноклональную терапию моноклональными антителами), И 2. Прогрессирование в течение 2 лет после второй или более высокой линии терапии. IV. Лимфома из клеток мантии

1. Пациенты должны либо потерпеть неудачу, либо не иметь права на стандартное лечение Tecartus™ (брексукабтаген аутолейцель) или другой исследуемый продукт Т-клеток CAR; и

2. Пациенты также должны соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание после как минимум 2 предшествующих линий соответствующей терапии, включая ингибитор BTK. Однокомпонентная терапия моноклональными антителами не засчитывается в предыдущие линии терапии.
   2. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание после предшествующей аутологичной ТСК.
   3. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание после предшествующей аллогенной ТСК.

Критерий исключения:

1. Активный гепатит В, активный гепатит С или другая активная неконтролируемая инфекция.
2. Сердечно-сосудистая инвалидность III/IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
3. Клинически очевидная аритмия или аритмии, которые не стабилизируются при медикаментозном лечении в течение двух недель после подтверждения соответствия врачом-исследователем.
4. Активная острая или хроническая РТПХ, требующая системной терапии.
5. Зависимость от системных стероидов или иммунодепрессантов. Дополнительные сведения об использовании стероидов и иммунодепрессантов см.
6. Получение ингибиторов иммунных контрольных точек в течение 4 месяцев до подтверждения соответствия врачом-исследователем.
7. Заболевание ЦНС3, которое прогрессирует на терапии или с поражением паренхимы ЦНС.
8. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
9. Пациенты с известным анамнезом или предыдущим диагнозом неврита зрительного нерва или другого иммунологического или воспалительного заболевания, поражающего центральную нервную систему и не связанного с их раком или предшествующим лечением рака.
10. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии, эквивалентной ≥ 10 мг преднизолона. Пациенты с аутоиммунными неврологическими заболеваниями (такими как рассеянный склероз) будут исключены.