Programmerede allogene CRISPR-redigerede T-celler konstrueret til at udtrykke anti-CD19 kimær antigenreceptor (PACE CART19) hos patienter med recidiverende eller refraktær CD19+ leukæmi og lymfom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular

2. Dokumentation af CD19-ekspression på maligne celler

   en. ALL/CLL: På tidspunktet for det seneste tilbagefald b. NHL: Inden for 6 måneder efter læge-investigator bekræftelse af egnethed, så længe der ikke har været nogen mellemliggende CD19-styret terapi, siden ekspression blev bekræftet. Resultater uden for dette vindue kan bruges, hvis der ikke er noget tilgængeligt tumorsted, og individet ikke modtog mellemliggende CD19-styret terapi, da CD19-ekspression blev bekræftet.

3. Patienter med recidiverende sygdom efter tidligere autolog eller allogen SCT skal opfylde følgende kriterier:

   en. Har ingen aktiv GVHD og kræver ingen immunsuppression b. Er mere end 6 måneder fra transplantation på tidspunktet for læge-investigator bekræftelse af berettigelse

4. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   1. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x øvre grænse for normalområdet
   3. Direkte bilirubin ≤2,0 mg/dl, medmindre forsøgspersonen har Gilberts syndrom (≤3,0 mg/dl)
   4. Skal have et minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø, iltpuls > 92 % på rumluft og DLCO ≥ 40 % (korrigeret for anæmi)
   5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bekræftet af ECHO/MUGA
5. Bevis på aktiv sygdom. Dette kunne omfatte cirkulerende sygdom i blodet, sygdom i knoglemarven ved standardmorfologi (eller ved MRD-testning for ALLE patienter) eller målbar sygdom i henhold til Lugano Criteria (NHL-patienter).
6. Mand eller kvinde alder ≥ 18 år.
7. ECOG Performance Status, der er enten 0 eller 1.
8. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder.

9. Sygdomsspecifikke kriterier:

   en. Kohorte A i. Patienter med recidiverende eller refraktær B-celle ALL, som opfylder et af følgende kriterier:

1. Tilbagefaldende eller refraktær B-celle ALL med 2. eller større tilbagefald eller refraktær til 1. bjærgning som defineret af:

   en. Tilbagevendende sygdom i blodet eller knoglemarven identificeret morfologisk, ved immunhistokemi eller ved flowcytometri.

   b. Patienter med kun ekstramedullært tilbagefald (ingen involvering af knoglemarv) vil være kvalificerede, hvis sygdomsrespons kan vurderes radiografisk, ELLER

2. Refraktær B-celle ALL som defineret af:

   en. Manglende opnåelse af remission (<5 % knoglemarvsblaster) efter 2 cyklusser med induktionskemoterapi b. Patienter, der opnår morfologisk remission, men forbliver MRD+ efter ≥2 cyklusser med induktionskemoterapi, ELLER

3. Ph+ recidiverende eller refraktær B-celle ALL, der er intolerant over for eller har svigtet en behandling indeholdende tyrosinkinasehæmmere.

ii. Patienter med tidligere eller nuværende historie med CNS3-sygdom* vil kun være berettiget, hvis CNS-sygdom reagerer på terapi (ved infusion, skal opfylde kriterierne i afsnit 5.2) 1. *CNS-sygdomsdefinitioner70:

en. CNS1 - ingen blaster set på cytocentrifuge (CNS negativ); b. CNS2 - totalt antal nukleerede celler <5x106/L, men blaster set på cytocentrifuge; c. CNS3 - totalt antal nukleerede celler 5x106/L med blaster på cytocentrifuge og/eller tegn på CNS leukæmi (dvs. kranienerve parese).

b. Kohorte B (CLL) i. Patienter skal have recidiverende/refraktær sygdom efter mindst 2 tidligere linjer med passende behandling, OG ii. Patienter skal tidligere have modtaget eller være intolerante over for en godkendt BTK-hæmmer og venetoclax; medmindre en BTK-hæmmer eller venetoclax er kontraindiceret.

c. Kohorte B (NHL)- Med en af ​​følgende diagnoser: i. Diffust storcellet B-celle lymfom

1. Patienter med en af ​​følgende histologier:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS

   jeg. Kimcenter B-celle type ii. Aktiveret B-celle type b. Primær kutan DLBCL, bentype c. Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom d. ALK+ storcellet B-celle lymfom e. Højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer (dvs. "Dobbelt eller tredobbelt hit") f. Højgradigt B-celle lymfom, NOS

2. Patienter skal have tilbagefald efter eller være ude af stand til at modtage tidligere CAR T-celleterapi og opfylde et af følgende kriterier:

   1. Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter mindst 2 tidligere linjer med passende behandling og er ikke berettiget til autolog stamcelletransplantation eller kommerciel CAR T-celleterapi.
   2. Tilbagefald/refraktær sygdom efter autolog SCT.
   3. Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter allogen SCT. ii. Storcelletransformation af CLL (Richters transformation)

1. Patienter skal være primært refraktære eller have modtaget mindst 1 tidligere behandlingslinje.

iii. Follikulært lymfom 1. Patienter, der har modtaget mindst 2 tidligere linjer med passende terapi (ikke inklusive monoklonalt antistofterapi med et enkelt middel), OG 2. Progredieret inden for 2 år efter anden eller højere terapilinje. iv. Mantelcellelymfom

1. Patienter skal enten have fejlet eller være ude af stand til at modtage standardbehandling Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) eller et andet CAR T-celleprodukt til undersøgelse; og

2. Patienter skal også opfylde et af følgende kriterier:

   1. Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter mindst 2 tidligere linjer med passende behandling, inklusive en BTK-hæmmer. Enkeltstofbehandling med monoklonalt antistof tæller ikke med i tidligere behandlingslinjer.
   2. Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter tidligere autolog SCT.
   3. Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter tidligere allogen SCT..

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv hepatitis B, aktiv hepatitis C eller anden aktiv, ukontrolleret infektion.
2. Klasse III/IV kardiovaskulær handicap i henhold til New York Heart Association Classification.
3. Klinisk tilsyneladende arytmier eller arytmier, som ikke er stabile på medicinsk behandling inden for to uger efter læge-investigator bekræftelse af berettigelse.
4. Aktiv akut eller kronisk GVHD, der kræver systemisk terapi.
5. Afhængighed af systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin. For yderligere oplysninger om brug af steroid og immunsuppressiv medicin.
6. Modtagelse af immuncheckpoint-hæmmere inden for 4 måneder før læge-investigator bekræftelse af berettigelse.
7. CNS3 sygdom, der er progressiv ved behandling eller med CNS parenkymale læsioner.
8. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
9. Patienter med en kendt historie eller tidligere diagnose af optisk neuritis eller anden immunologisk eller inflammatorisk sygdom, der påvirker centralnervesystemet, og som ikke er relateret til deres kræft eller tidligere kræftbehandling.
10. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling svarende til ≥ 10 mg prednison. Patienter med autoimmune neurologiske sygdomme (såsom MS) vil blive udelukket.