Programmierte allogene CRISPR-editierte T-Zellen, die zur Expression des chimären Anti-CD19-Antigenrezeptors (PACE CART19) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD19+-Leukämie und Lymphom entwickelt wurden

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung

2. Dokumentation der CD19-Expression auf malignen Zellen

   a. ALL/CLL: Zum Zeitpunkt des letzten Rückfalls b. NHL: Innerhalb von 6 Monaten nach Bestätigung der Eignung durch den Prüfarzt, solange seit der bestätigten Expression keine intervenierende CD19-gerichtete Therapie erfolgt ist. Ergebnisse außerhalb dieses Fensters können verwendet werden, wenn es keine zugängliche Tumorstelle gibt und das Subjekt keine intervenierende CD19-gerichtete Therapie erhalten hat, seit die CD19-Expression bestätigt wurde.

3. Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach vorheriger autologer oder allogener SCT müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   a. Keine aktive GVHD haben und keine Immunsuppression benötigen b. Zum Zeitpunkt der Eignungsbestätigung durch den Prüfarzt mehr als 6 Monate nach der Transplantation zurückliegen

4. Angemessene Organfunktion definiert als:

   1. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x Obergrenze des Normalbereichs
   3. Direktes Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, es sei denn, der Proband hat das Gilbert-Syndrom (≤ 3,0 mg/dl)
   4. Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve aufweisen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1, Pulssauerstoff > 92 % in der Raumluft und DLCO ≥ 40 % (korrigiert für Anämie)
   5. Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) ≥ 40 %, bestätigt durch ECHO/MUGA
5. Nachweis einer aktiven Erkrankung. Dies könnte Kreislauferkrankungen im Blut, Erkrankungen im Knochenmark nach Standardmorphologie (oder durch MRD-Tests bei ALL-Patienten) oder messbare Erkrankungen nach Lugano-Kriterien (NHL-Patienten) umfassen.
6. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre.
7. ECOG-Leistungsstatus, der entweder 0 oder 1 ist.
8. Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

9. Krankheitsspezifische Kriterien:

   a. Kohorte A i. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Rezidivierte oder refraktäre B-Zell-ALL mit 2. oder größerem Rezidiv oder refraktär bis zur 1. Salvage, wie definiert durch:

   a. Rezidivierende Erkrankung im Blut oder Knochenmark, identifiziert morphologisch, durch Immunhistochemie oder durch Durchflusszytometrie.

   b. Nur Patienten mit extramedullärem Rezidiv (keine Beteiligung des Knochenmarks) kommen in Frage, wenn das Ansprechen der Krankheit radiologisch beurteilt werden kann, ODER

2. Refraktäre B-Zell-ALL wie definiert durch:

   a. Keine Remission (< 5 % Knochenmarkblasten) nach 2 Zyklen Induktionschemotherapie b. Patienten, die eine morphologische Remission erreichen, aber nach ≥ 2 Zyklen Induktionschemotherapie MRD+ bleiben, OR

3. Ph+ rezidivierende oder refraktäre B-Zell-ALL, die eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, die einen Tyrosinkinase-Inhibitor enthält, nicht vertragen oder versagt haben.

ii. Patienten mit einer ZNS3-Erkrankung in der Vorgeschichte oder aktuellen Vorgeschichte* kommen nur in Frage, wenn die ZNS-Erkrankung auf die Therapie anspricht (muss bei der Infusion die Kriterien in Abschnitt 5.2 erfüllen) 1. *ZNS-Erkrankungsdefinitionen70:

a. CNS1 – keine Blasten in der Zytozentrifuge zu sehen (CNS-negativ); b. CNS2 – Gesamtzahl kernhaltiger Zellen < 5 x 106/l, aber Blasten in der Zytozentrifuge zu sehen; c. ZNS3 – Gesamtzahl kernhaltiger Zellen 5 x 106/L mit Blasten in der Zytozentrifuge und/oder Anzeichen von ZNS-Leukämie (d. h. Hirnnervenlähmung).

b. Kohorte B (CLL) i. Die Patienten müssen eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 vorangegangenen angemessenen Therapielinien haben UND ii. Die Patienten müssen zuvor einen zugelassenen BTK-Hemmer und Venetoclax erhalten haben oder nicht vertragen haben; es sei denn, ein BTK-Hemmer oder Venetoclax ist kontraindiziert.

c. Kohorte B (NHL) – mit einer der folgenden Diagnosen: i. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

1. Patienten mit einer der folgenden Histologien:

   1. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nag

   ich. Keimzentrum B-Zelltyp ii. Aktivierter B-Zelltyp b. Primär kutanes DLBCL, Beintyp c. Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom d. ALK+ großzelliges B-Zell-Lymphom e. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (d. h. „Doppel- oder Dreifachtreffer“) f. Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS

2. Die Patienten müssen nach einer vorherigen CAR-T-Zelltherapie einen Rückfall erlitten haben oder für eine vorherige CAR-T-Zelltherapie nicht geeignet sein und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 vorangegangenen geeigneten Therapielinien und sind für eine autologe Stammzelltransplantation oder kommerzielle CAR-T-Zelltherapie nicht geeignet.
   2. Rückfall/refraktäre Erkrankung nach autologer SZT.
   3. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach allogener SZT. ii. Großzelltransformation der CLL (Richter-Transformation)

1. Die Patienten müssen primär refraktär sein oder mindestens eine vorherige Behandlungslinie erhalten haben.

iii. Follikuläres Lymphom 1. Patienten, die mindestens 2 vorherige Linien einer geeigneten Therapie erhalten haben (ohne monoklonale Antikörper-Einzeltherapie), UND 2. Fortschreiten innerhalb von 2 Jahren nach der zweiten oder einer höheren Therapielinie. iv. Mantelzell-Lymphom

1. Die Patienten müssen entweder versagt haben oder für den Behandlungsstandard Tecartus™ (Brexucabtagen-Autoleucel) oder ein anderes CAR-T-Zell-Prüfprodukt nicht geeignet sein; und

2. Die Patienten müssen außerdem eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 vorangegangenen geeigneten Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors. Die Monotherapie mit monoklonalen Antikörpern zählt nicht zu früheren Therapielinien.
   2. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach vorheriger autologer SZT.
   3. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach vorheriger allogener SZT.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis C oder eine andere aktive, unkontrollierte Infektion.
2. Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association.
3. Klinisch erkennbare Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach Bestätigung der Eignung durch den Arzt/Prüfarzt nicht stabil sind.
4. Aktive akute oder chronische GVHD, die eine systemische Therapie erfordert.
5. Abhängigkeit von systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten. Weitere Einzelheiten zur Verwendung von Steroiden und immunsuppressiven Medikamenten.
6. Erhalt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 4 Monaten vor der Bestätigung der Eignung durch den Prüfarzt.
7. ZNS3-Erkrankung, die unter Therapie fortschreitet, oder mit Parenchymläsionen des ZNS.
8. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
9. Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft und die nicht mit ihrer Krebserkrankung oder früheren Krebsbehandlung zusammenhängen.
10. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert, die ≥ 10 mg Prednison entspricht. Patienten mit neurologischen Autoimmunerkrankungen (wie MS) werden ausgeschlossen.