Programované alogenní T-buňky upravené CRISPR vytvořené tak, aby exprimovaly anti-CD19 chimérický antigenní receptor (PACE CART19) u pacientů s relapsující nebo refrakterní CD19+ leukémií a lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu

2. Dokumentace exprese CD19 na maligních buňkách

   A. ALL/CLL: V době posledního relapsu b. NHL: Do 6 měsíců od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím, pokud od potvrzení exprese neproběhla žádná intervenující terapie řízená CD19. Výsledky mimo toto okno mohou být použity, pokud není dostupné místo nádoru a subjekt nedostal intervenující terapii zaměřenou na CD19, protože exprese CD19 byla potvrzena.

3. Pacienti s relapsem onemocnění po předchozí autologní nebo alogenní SCT musí splňovat následující kritéria:

   A. nemají aktivní GVHD a nevyžadují imunosupresi b. Jsou více než 6 měsíců od transplantace v době potvrzení o způsobilosti lékařem-zkoušejícím

4. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

   1. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x horní hranice normálního rozmezí
   3. Přímý bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom (≤ 3,0 mg/dl)
   4. Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně, pulzní kyslík > 92 % na vzduchu v místnosti a DLCO ≥ 40 % (upraveno na anémii)
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % potvrzeno ECHO/MUGA
5. Důkaz aktivní nemoci. To by mohlo zahrnovat onemocnění krevního oběhu, onemocnění kostní dřeně podle standardní morfologie (nebo testováním MRD u ALL pacientů) nebo měřitelné onemocnění podle Luganských kritérií (pacienti NHL).
6. Věk muže nebo ženy ≥ 18 let.
7. Stav výkonu ECOG, který je buď 0 nebo 1.
8. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce.

9. Kritéria specifická pro onemocnění:

   A. Kohorta A i. Pacienti s relabující nebo refrakterní B lymfocytární ALL, která splňuje jedno z následujících kritérií:

1. Recidivující nebo refrakterní B lymfocytární ALL s 2. nebo větším relapsem nebo refrakterní na 1. záchranu, jak je definováno:

   A. Recidivující onemocnění v krvi nebo kostní dřeni identifikované morfologicky, imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií.

   b. Pacienti s pouze extramedulárním relapsem (bez postižení kostní dřeně) budou způsobilí, pokud bude možné radiologicky posoudit odpověď onemocnění, NEBO

2. Žáruvzdorné B buňky VŠECHNY podle definice:

   A. b. nedosažení remise (<5 % blastů kostní dřeně) po 2 cyklech indukční chemoterapie. Pacienti, kteří dosáhli morfologické remise, ale zůstali MRD+ po ≥ 2 cyklech indukční chemoterapie, NEBO

3. Ph+ relabující nebo refrakterní ALL z B buněk, která netoleruje režim obsahující inhibitor tyrosinkinázy nebo u něj selhala.

ii. Pacienti s předchozí nebo současnou anamnézou onemocnění CNS3* budou způsobilí pouze v případě, že onemocnění CNS odpovídá na terapii (při infuzi, musí splňovat kritéria v části 5.2) 1. *Definice onemocnění CNS70:

A. CNS1 - na cytocentrifuze nebyly pozorovány žádné blasty (CNS negativní); b. CNS2 - celkový počet jaderných buněk <5x106/l, ale blasty pozorované na cytocentrifuze; C. CNS3 - celkový počet jaderných buněk 5x106/l s blasty na cytocentrifuze a/nebo příznaky leukémie CNS (tj. obrna hlavového nervu).

b. kohorta B (CLL) i. Pacienti musí mít relabující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 předchozích liniích vhodné terapie A ii. Pacienti musí již dříve dostávat schválený inhibitor BTK a venetoklax nebo je nesnášet; pokud není BTK inhibitor nebo venetoklax kontraindikován.

C. Kohorta B (NHL)- S jednou z následujících diagnóz: i. Difuzní velkobuněčný B-lymfom

1. Pacienti s některou z následujících histologií:

   1. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), NOS

   i. Germinální centrum B-buňka typu ii. Aktivovaný typ B-buněk b. Primární kožní DLBCL, typ nohy c. Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B lymfom d. ALK+ velkobuněčný B-lymfom e. B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (tj. "Dvojitý nebo trojitý zásah") f. B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS

2. Pacienti musí mít relaps po předchozí terapii CAR T buňkami nebo být pro ni nezpůsobilí a musí splňovat jedno z následujících kritérií:

   1. Recidivující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 předchozích liniích vhodné terapie a nejsou způsobilé pro autologní transplantaci kmenových buněk nebo komerční terapii CAR T buňkami.
   2. Relaps/refrakterní onemocnění po autologní SCT.
   3. Recidivující/refrakterní onemocnění po alogenní SCT. ii. Velkobuněčná transformace CLL (Richterova transformace)

1. Pacienti musí být primárně refrakterní nebo podstoupit alespoň 1 předchozí linii léčby.

iii. Folikulární lymfom 1. Pacienti, kteří dostali alespoň 2 předchozí linie vhodné terapie (nezahrnující terapii monoklonálními protilátkami s monoklonálními protilátkami), A 2. Progrese do 2 let po druhé nebo vyšší linii terapie. iv. Lymfom z plášťových buněk

1. Pacienti musí buď selhat, nebo být nezpůsobilí pro standardní péči Tecartus™ (brexukabtagene autoleucel) nebo jiný hodnocený produkt CAR T buněk; a

2. Pacienti musí také splňovat jedno z následujících kritérií:

   1. Recidivující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 předchozích liniích vhodné terapie, včetně inhibitoru BTK. Terapie monoklonálními protilátkami monoklonálními protilátkami se nezapočítává do předchozích linií terapie.
   2. Recidivující/refrakterní onemocnění po předchozí autologní SCT.
   3. Recidivující/refrakterní onemocnění po předchozí alogenní SCT.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní hepatitida B, aktivní hepatitida C nebo jiná aktivní, nekontrolovaná infekce.
2. Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association.
3. Klinicky zjevná arytmie nebo arytmie, které nejsou stabilní při léčbě do dvou týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
4. Aktivní akutní nebo chronická GVHD vyžadující systémovou léčbu.
5. Závislost na systémových steroidech nebo imunosupresivních lécích. Další podrobnosti týkající se užívání steroidních a imunosupresivních léků.
6. Příjem inhibitorů imunitního kontrolního bodu do 4 měsíců před potvrzením o způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
7. Onemocnění CNS3, které je progresivní při léčbě, nebo s lézemi parenchymu CNS.
8. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
9. Pacienti se známou anamnézou nebo předchozí diagnózou oční neuritidy nebo jiného imunologického nebo zánětlivého onemocnění postihujícího centrální nervový systém a nesouvisejících s jejich rakovinou nebo předchozí léčbou rakoviny.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu ekvivalentní ≥ 10 mg prednisonu. Pacienti s autoimunitními neurologickými onemocněními (jako je RS) budou vyloučeni.