Células T alogênicas programadas editadas por CRISPR projetadas para expressar o receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (PACE CART19) em pacientes com leucemia CD19+ recidivante ou refratária e linfoma

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado

2. Documentação da expressão de CD19 em células malignas

   uma. ALL/CLL: No momento da recaída mais recente b. NHL: Dentro de 6 meses após a confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador, desde que não tenha havido terapia dirigida a CD19 interveniente desde a confirmação da expressão. Os resultados fora desta janela podem ser usados, se não houver um local de tumor acessível e o sujeito não recebeu terapia direcionada de CD19 interveniente desde que a expressão de CD19 foi confirmada.

3. Pacientes com doença recidivante após SCT autólogo ou alogênico prévio devem atender aos seguintes critérios:

   uma. Não têm GVHD ativo e não requerem imunossupressão b. Há mais de 6 meses desde o transplante no momento da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador

4. Função adequada do órgão definida como:

   1. Creatinina ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x limite superior da faixa normal
   3. Bilirrubina direta ≤2,0 mg/dl, a menos que o sujeito tenha síndrome de Gilbert (≤3,0 mg/dl)
   4. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como dispneia ≤ Grau 1, pulso de oxigênio > 92% em ar ambiente e DLCO ≥ 40% (corrigido para anemia)
   5. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 40% confirmada por ECO/MUGA
5. Evidência de doença ativa. Isso pode incluir doença circulante no sangue, doença na medula óssea por morfologia padrão (ou por teste de MRD para pacientes ALL) ou doença mensurável de acordo com os Critérios de Lugano (pacientes com LNH).
6. Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos.
7. Status de desempenho ECOG que é 0 ou 1.
8. Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos de controle de natalidade aceitáveis.

9. Critérios específicos da doença:

   uma. Coorte A i. Pacientes com LLA de células B recidivante ou refratária que atenda a um dos seguintes critérios:

1. LLA de células B recidivante ou refratária com 2ª ou mais recaídas ou refratária ao 1º salvamento conforme definido por:

   uma. Doença recorrente no sangue ou medula óssea identificada morfologicamente, por imuno-histoquímica ou por citometria de fluxo.

   b. Pacientes com recidiva extramedular apenas (sem envolvimento da medula óssea) serão elegíveis se a resposta da doença puder ser avaliada radiograficamente, OU

2. LLA de células B refratária conforme definido por:

   uma. Falha em atingir a remissão (<5% de blastos de medula óssea) após 2 ciclos de quimioterapia de indução b. Pacientes que alcançam remissão morfológica, mas permanecem MRD+ após ≥2 ciclos de quimioterapia de indução, OU

3. LLA de células B recidivante ou refratária Ph+ que é intolerante ou falhou em uma terapia contendo inibidor de tirosina quinase.

ii. Pacientes com histórico anterior ou atual de doença do SNC3* serão elegíveis apenas se a doença do SNC responder à terapia (na infusão, deve atender aos critérios da Seção 5.2) 1. *Definições de doenças do SNC70:

uma. CNS1 - sem blastos observados na citocentrífuga (CNS negativo); b. CNS2 - contagem total de células nucleadas <5x106/L, mas blastos vistos na citocentrífuga; c. CNS3 - contagem total de células nucleadas 5x106/L com blastos na citocentrífuga e/ou sinais de leucemia do SNC (i.e. paralisia do nervo craniano).

b. Coorte B (CLL) i. Os pacientes devem ter doença recidivante/refratária após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia apropriada, E ii. Os pacientes devem ter recebido anteriormente ou serem intolerantes a um inibidor aprovado de BTK e venetoclax; a menos que um inibidor de BTK ou venetoclax seja contra-indicado.

c. Coorte B (NHL)- Com um dos seguintes diagnósticos: i. Linfoma Difuso de Grandes Células B

1. Pacientes com qualquer uma das seguintes histologias:

   1. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS

   eu. Células B do centro germinativo tipo ii. Tipo de célula B ativada b. DLBCL cutâneo primário, tipo perna c. Linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B d. Linfoma ALK+ de grandes células B e. Linfoma de células B de alto grau, com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (i.e. "Acerto duplo ou triplo") f. Linfoma de células B de alto grau, SOE

2. Os pacientes devem ter recaído após, ou ser inelegíveis para, terapia anterior com células CAR T e atender a um dos seguintes critérios:

   1. Doença recidivante/refratária após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia apropriada e são inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco ou terapia comercial de células CAR T.
   2. Doença recidivante/refratária após SCT autólogo.
   3. Doença recidivante/refratária após SCT alogênico. ii. Transformação de grandes células da LLC (transformação de Richter)

1. Os pacientes devem ser refratários primários ou receberam pelo menos 1 linha de tratamento anterior.

iii. Linfoma folicular 1. Pacientes que receberam pelo menos 2 linhas anteriores de terapia apropriada (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único), E 2. Progrediu dentro de 2 anos após a segunda linha ou superior de terapia. 4. Linfoma de células do manto

1. Os pacientes devem ter falhado ou serem inelegíveis para o tratamento padrão Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) ou outro produto de células T CAR em investigação; e

2. Os pacientes também devem atender a um dos seguintes critérios:

   1. Doença recidivante/refratária após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia apropriada, incluindo um inibidor de BTK. A terapia de anticorpo monoclonal de agente único não conta para as linhas anteriores de terapia.
   2. Doença recidivante/refratária após SCT autólogo anterior.
   3. Doença recidivante/refratária após SCT alogênico prévio.

Critério de exclusão:

1. Hepatite B ativa, hepatite C ativa ou outra infecção ativa não controlada.
2. Incapacidade cardiovascular classe III/IV de acordo com a classificação da New York Heart Association.
3. Arritmia clinicamente aparente ou arritmias que não são estáveis ​​no tratamento médico dentro de duas semanas após a confirmação de elegibilidade pelo médico investigador.
4. DECH aguda ou crônica ativa que requer terapia sistêmica.
5. Dependência de esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores. Para obter detalhes adicionais sobre o uso de medicamentos esteróides e imunossupressores.
6. Recebimento de inibidores de checkpoint imunológico dentro de 4 meses antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador.
7. Doença do SNC3 que é progressiva na terapia ou com lesões do parênquima do SNC.
8. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
9. Pacientes com história conhecida ou diagnóstico prévio de neurite óptica ou outra doença imunológica ou inflamatória que afete o sistema nervoso central e não esteja relacionada ao câncer ou tratamento anterior contra o câncer.
10. Doença autoimune ativa requerendo tratamento imunossupressor sistêmico equivalente a ≥ 10mg de prednisona. Pacientes com doenças neurológicas autoimunes (como EM) serão excluídos.