Zaprogramowane allogeniczne limfocyty T poddane edycji CRISPR zaprojektowane do ekspresji chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19 (PACE CART19) u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką i chłoniakiem CD19+

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody

2. Dokumentacja ekspresji CD19 na komórkach złośliwych

   a. ALL/CLL: W czasie ostatniego nawrotu b. NHL: W ciągu 6 miesięcy od potwierdzenia przez lekarza-badacza, że ​​kwalifikujesz się do badania, o ile od czasu potwierdzenia ekspresji nie zastosowano żadnej terapii ukierunkowanej na CD19. Wyniki spoza tego przedziału mogą być wykorzystane, jeśli nie ma dostępnego miejsca guza, a osobnik nie otrzymał interwencyjnej terapii ukierunkowanej na CD19 od czasu potwierdzenia ekspresji CD19.

3. Pacjenci z nawrotem choroby po wcześniejszym autologicznym lub allogenicznym SCT muszą spełniać następujące kryteria:

   a. nie mają aktywnej GVHD i nie wymagają immunosupresji b. Są więcej niż 6 miesięcy od przeszczepu w momencie potwierdzenia przez lekarza-badacza kwalifikowalności

4. Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

   1. Kreatynina ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x górna granica normy
   3. Bilirubina bezpośrednia ≤2,0 mg/dl, chyba że pacjent ma zespół Gilberta (≤3,0 mg/dl)
   4. Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność ≤ stopnia 1, tlen tętna > 92% w powietrzu pokojowym i DLCO ≥ 40% (skorygowane o anemię)
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% potwierdzona badaniem ECHO/MUGA
5. Dowód aktywnej choroby. Może to obejmować chorobę krążeniową we krwi, chorobę szpiku kostnego na podstawie standardowej morfologii (lub badanie MRD dla wszystkich pacjentów) lub chorobę mierzalną według kryteriów Lugano (pacjenci z NHL).
6. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat.
7. Stan wydajności ECOG, który wynosi 0 lub 1.
8. Osoby zdolne do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń.

9. Kryteria specyficzne dla choroby:

   a. Kohorta A i. Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B, która spełnia jedno z następujących kryteriów:

1. Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z komórek B z drugim lub kolejnym nawrotem lub oporna na pierwsze leczenie, zgodnie z definicją:

   a. Nawracająca choroba krwi lub szpiku kostnego stwierdzona morfologicznie, metodą immunohistochemiczną lub metodą cytometrii przepływowej.

   b. Pacjenci z nawrotem pozaszpikowym (bez zajęcia szpiku kostnego) będą kwalifikowani, jeśli odpowiedź choroby można ocenić radiologicznie, LUB

2. Oporna na leczenie komórkowa B ALL zgodnie z definicją:

   a. Nieosiągnięcie remisji (<5% blastów w szpiku kostnym) po 2 cyklach chemioterapii indukcyjnej b. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję morfologiczną, ale pozostali w grupie MRD+ po ≥2 cyklach chemioterapii indukcyjnej, LUB

3. Nawracająca lub oporna na leczenie ALL z limfocytów B Ph+, która nie toleruje lub nie powiodła się terapia zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej.

II. Pacjenci z chorobą OUN3* w wywiadzie lub obecnie będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy choroba OUN odpowiada na leczenie (w momencie infuzji musi spełniać kryteria określone w części 5.2) 1. *Definicje chorób OUN70:

a. CNS1 – w cytowirówce nie widać blastów (CNS ujemny); b. CNS2 - całkowita liczba komórek jądrzastych <5x106/L, ale blasty widoczne w cytowirówce; c. CNS3 – całkowita liczba komórek jądrzastych 5x106/l z blastami na cytowirówce i/lub oznakami białaczki OUN (tj. porażenie nerwu czaszkowego).

b. Kohorta B (PBL) Pacjenci muszą mieć nawrót/oporną na leczenie chorobę po co najmniej 2 wcześniejszych liniach odpowiedniej terapii ORAZ ii. Pacjenci muszą wcześniej otrzymywać lub wykazywać nietolerancję zatwierdzonego inhibitora BTK i wenetoklaksu; chyba że inhibitor BTK lub wenetoklaks są przeciwwskazane.

c. Kohorta B (NHL) — z jednym z następujących rozpoznań: Rozlany chłoniak z dużych komórek B

1. Pacjenci z jedną z następujących histologii:

   1. Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), BNO

   ja. Centrum kiełkowania komórek B typu ii. Aktywowany typ komórek B b. Pierwotny skórny DLBCL, typ nogi c. Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy) d. chłoniak z dużych komórek B ALK+ e. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 (tj. „Podwójne lub potrójne trafienie”) f. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO

2. Pacjenci muszą mieć nawrót choroby po wcześniejszej terapii komórkami T CAR lub nie kwalifikować się do niej i spełniać jedno z następujących kryteriów:

   1. Choroba nawracająca/oporna na leczenie po co najmniej 2 wcześniejszych liniach odpowiedniej terapii i niekwalifikująca się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub komercyjnej terapii komórkami T CAR.
   2. Nawrót / choroba oporna na leczenie po autologicznym SCT.
   3. Nawrót/oporna choroba po allogenicznym SCT. II. Transformacja dużych komórek CLL (transformacja Richtera)

1. Pacjenci muszą być pierwotnie oporni na leczenie lub być poddani co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia.

iii. Chłoniak grudkowy 1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej 2 linie odpowiedniego leczenia (nie wliczając monoterapii przeciwciałami monoklonalnymi) ORAZ 2. Progresja w ciągu 2 lat po drugiej lub wyższej linii leczenia. iv. Chłoniak z komórek płaszcza

1. Pacjenci muszą albo nie kwalifikować się, albo nie kwalifikować się do standardowej opieki Tecartus™ (autoleucel brexucabtagene) lub innego badanego produktu z komórek T CAR; oraz

2. Pacjenci muszą również spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   1. Choroba nawracająca/oporna po co najmniej 2 wcześniejszych liniach odpowiedniej terapii, w tym inhibitora BTK. Terapia pojedynczym przeciwciałem monoklonalnym nie wlicza się do wcześniejszych linii terapii.
   2. Choroba nawracająca/oporna na leczenie po wcześniejszym autologicznym SCT.
   3. Choroba nawracająca/oporna na leczenie po uprzednim allogenicznym SCT.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C lub inne aktywne, niekontrolowane zakażenie.
2. Niewydolność sercowo-naczyniowa klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association.
3. Klinicznie widoczna arytmia lub arytmie, które nie są stabilne po leczeniu medycznym w ciągu dwóch tygodni od potwierdzenia przez lekarza prowadzącego, że kwalifikują się do badania.
4. Aktywna ostra lub przewlekła GVHD wymagająca leczenia systemowego.
5. Uzależnienie od ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania leków steroidowych i immunosupresyjnych.
6. Otrzymanie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego w ciągu 4 miesięcy przed potwierdzeniem przez lekarza-badacza kwalifikowalności.
7. Choroba CNS3, która postępuje podczas leczenia lub ze zmianami miąższowymi OUN.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
9. Pacjenci ze znaną historią lub wcześniej rozpoznanym zapaleniem nerwu wzrokowego lub inną chorobą immunologiczną lub zapalną wpływającą na ośrodkowy układ nerwowy i niezwiązaną z nowotworem lub wcześniejszym leczeniem raka.
10. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego odpowiadającego dawce ≥ 10 mg prednizonu. Pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami neurologicznymi (takimi jak stwardnienie rozsiane) zostaną wykluczeni.