Programmerte allogene CRISPR-redigerte T-celler konstruert for å uttrykke anti-CD19 kimær antigenreseptor (PACE CART19) hos pasienter med residiverende eller refraktær CD19+ leukemi og lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke

2. Dokumentasjon av CD19-ekspresjon på ondartede celler

   en. ALL/CLL: Ved siste tilbakefall b. NHL: Innen 6 måneder etter bekreftelse av lege-etterforsker om kvalifisering så lenge det ikke har vært noen mellomliggende CD19-rettet terapi siden uttrykket ble bekreftet. Resultater utenfor dette vinduet kan brukes hvis det ikke er noe tilgjengelig tumorsted og forsøkspersonen ikke mottok mellomliggende CD19-rettet terapi siden CD19-ekspresjon ble bekreftet.

3. Pasienter med residiverende sykdom etter tidligere autolog eller allogen SCT må oppfylle følgende kriterier:

   en. Har ingen aktiv GVHD og krever ingen immunsuppresjon b. Er mer enn 6 måneder fra transplantasjon på tidspunktet for bekreftelse fra lege-etterforsker om kvalifisering

4. Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   1. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x øvre grense for normalområdet
   3. Direkte bilirubin ≤2,0 mg/dl, med mindre personen har Gilberts syndrom (≤3,0 mg/dl)
   4. Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ grad 1 dyspné, pulsoksygen > 92 % på romluft og DLCO ≥ 40 % (korrigert for anemi)
   5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 % bekreftet av ECHO/MUGA
5. Bevis på aktiv sykdom. Dette kan inkludere sirkulerende sykdom i blodet, sykdom i benmargen ved standard morfologi (eller ved MRD-testing for ALLE pasienter), eller målbar sykdom i henhold til Lugano Criteria (NHL-pasienter).
6. Mann eller kvinne alder ≥ 18 år.
7. ECOG-ytelsesstatus som er enten 0 eller 1.
8. Personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder.

9. Sykdomsspesifikke kriterier:

   en. Kohort A i. Pasienter med residiverende eller refraktær B-celle ALL som oppfyller ett av følgende kriterier:

1. Tilbakefall eller refraktær B-celle ALL med 2. eller større tilbakefall eller refraktær til 1. berging som definert av:

   en. Tilbakevendende sykdom i blod eller benmarg identifisert morfologisk, ved immunhistokjemi eller ved flowcytometri.

   b. Pasienter med kun ekstramedullært tilbakefall (ingen beinmargspåvirkning) vil være kvalifisert dersom sykdomsrespons kan vurderes radiografisk, ELLER

2. Ildfast B-celle ALL som definert av:

   en. Unnlatelse av å oppnå remisjon (<5 % benmargsblaster) etter 2 sykluser med induksjonskjemoterapi b. Pasienter som oppnår morfologisk remisjon, men forblir MRD+ etter ≥2 sykluser med induksjonskjemoterapi, ELLER

3. Ph+ residiverende eller refraktær B-celle ALL som er intolerant overfor eller har mislyktes i en behandling som inneholder tyrosinkinasehemmere.

ii. Pasienter med tidligere eller nåværende historie med CNS3-sykdom* vil kun være kvalifisert hvis CNS-sykdom reagerer på terapi (ved infusjon, må oppfylle kriteriene i avsnitt 5.2) 1. *CNS-sykdomsdefinisjoner70:

en. CNS1 - ingen blaster sett på cytosentrifuge (CNS negativ); b. CNS2 - totalt antall kjerneceller <5x106/L, men blaster sett på cytosentrifuge; c. CNS3 - totalt antall kjerneceller 5x106/L med blaster på cytosentrifuge og/eller tegn på CNS-leukemi (dvs. kranial nerve parese).

b. Kohort B (CLL) i. Pasienter må ha residiverende/refraktær sykdom etter minst 2 tidligere linjer med passende behandling, OG ii. Pasienter må tidligere ha fått, eller være intolerante overfor en godkjent BTK-hemmer og venetoklaks; med mindre en BTK-hemmer eller venetoklaks er kontraindisert.

c. Kohort B (NHL)- Med en av følgende diagnoser: i. Diffust storcellet B-celle lymfom

1. Pasienter med noen av følgende histologier:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), NOS

   Jeg. Kimsenter B-celle type ii. Aktivert B-celle type b. Primær kutan DLBCL, bentype c. Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom d. ALK+ storcellet B-celle lymfom e. Høygradig B-celle lymfom, med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer (dvs. "Dobbelt eller trippelt treff") f. Høygradig B-celle lymfom, NOS

2. Pasienter må ha fått tilbakefall etter, eller ikke være kvalifisert for, tidligere CAR T-celleterapi, og oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Tilbakefallende/refraktær sykdom etter minst 2 tidligere linjer med passende behandling og er ikke kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon eller kommersiell CAR T-celleterapi.
   2. Tilbakefall/refraktær sykdom etter autolog SCT.
   3. Tilbakefall/refraktær sykdom etter allogen SCT. ii. Storcelletransformasjon av CLL (Richters transformasjon)

1. Pasienter må være primære refraktære eller mottatt minst én tidligere behandlingslinje.

iii. Follikulært lymfom 1. Pasienter som har mottatt minst 2 tidligere linjer med passende terapi (ikke inkludert monoklonalt antistoffbehandling med enkeltmiddel), OG 2. Progredierte innen 2 år etter andre eller høyere behandlingslinje. iv. Mantelcellelymfom

1. Pasienter må enten ha mislyktes eller ikke være kvalifisert for standardbehandling Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) eller annet CAR T-celleprodukt for undersøkelse; og

2. Pasienter må også oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Tilbakefall/refraktær sykdom etter minst 2 tidligere linjer med passende behandling, inkludert en BTK-hemmer. Behandling med monoklonalt antistoff med en enkelt agent teller ikke med i tidligere behandlingslinjer.
   2. Tilbakefallende/refraktær sykdom etter tidligere autolog SCT.
   3. Tilbakefallende/refraktær sykdom etter tidligere allogen SCT..

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv hepatitt B, aktiv hepatitt C eller annen aktiv, ukontrollert infeksjon.
2. Klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til New York Heart Association Classification.
3. Klinisk tilsynelatende arytmier eller arytmier som ikke er stabile på medisinsk behandling innen to uker etter bekreftelse av kvalifisering fra lege og etterforsker.
4. Aktiv akutt eller kronisk GVHD som krever systemisk terapi.
5. Avhengighet av systemiske steroider eller immundempende medisiner. For ytterligere detaljer om bruk av steroider og immundempende medisiner.
6. Mottak av immunkontrollpunkthemmere innen 4 måneder før lege-etterforsker bekrefter kvalifisering.
7. CNS3-sykdom som er progressiv ved behandling, eller med CNS-parenkymale lesjoner.
8. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
9. Pasienter med en kjent historie eller tidligere diagnose av optisk neuritt eller annen immunologisk eller inflammatorisk sykdom som påvirker sentralnervesystemet, og som ikke er relatert til deres kreft eller tidligere kreftbehandling.
10. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv behandling tilsvarende ≥ 10 mg prednison. Pasienter med autoimmune nevrologiske sykdommer (som MS) vil bli ekskludert.