Programmerade allogena CRISPR-redigerade T-celler konstruerade för att uttrycka anti-CD19 chimär antigenreceptor (PACE CART19) hos patienter med återfall eller refraktär CD19+ leukemi och lymfom

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke

2. Dokumentation av CD19-uttryck på maligna celler

   a. ALL/CLL: Vid tidpunkten för det senaste återfallet b. NHL: Inom 6 månader efter bekräftelse från läkare och utredare om behörighet så länge det inte har förekommit någon mellanliggande CD19-riktad terapi sedan uttrycket bekräftades. Resultat utanför detta fönster kan användas, om det inte finns något tillgängligt tumörställe och försökspersonen inte fick mellanliggande CD19-riktad terapi sedan CD19-uttryck bekräftades.

3. Patienter med återfall av sjukdom efter tidigare autolog eller allogen SCT måste uppfylla följande kriterier:

   a. Har ingen aktiv GVHD och kräver ingen immunsuppression b. Är mer än 6 månader från transplantation vid tidpunkten för läkare-utredarens bekräftelse på behörighet

4. Adekvat organfunktion definierad som:

   1. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3x övre gräns för normalområdet
   3. Direkt bilirubin ≤2,0 mg/dl, såvida inte patienten har Gilberts syndrom (≤3,0 mg/dl)
   4. Måste ha en lägsta nivå av lungreserv definierad som ≤ grad 1 dyspné, syrepuls > 92 % på rumsluften och DLCO ≥ 40 % (korrigerat för anemi)
   5. Vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bekräftad av ECHO/MUGA
5. Bevis på aktiv sjukdom. Detta kan inkludera cirkulerande sjukdom i blodet, sjukdom i benmärgen enligt standardmorfologi (eller genom MRD-testning för ALLA patienter) eller mätbar sjukdom enligt Lugano Criteria (NHL-patienter).
6. Man eller kvinna ålder ≥ 18 år.
7. ECOG-prestandastatus som är antingen 0 eller 1.
8. Försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda acceptabla preventivmedel.

9. Sjukdomsspecifika kriterier:

   a. Kohort A i. Patienter med recidiverande eller refraktär B-cell ALL som uppfyller ett av följande kriterier:

1. Återfall eller refraktär B-cell ALL med 2:a eller högre återfall eller refraktär till 1:a räddning enligt definitionen av:

   a. Återkommande sjukdom i blod eller benmärg identifierad morfologiskt, genom immunhistokemi eller genom flödescytometri.

   b. Patienter med endast extramedullärt återfall (ingen benmärgspåverkan) kommer att vara berättigade om sjukdomssvar kan bedömas radiografiskt, ELLER

2. Refraktär B-cell ALL enligt definitionen av:

   a. Misslyckande att uppnå remission (<5 % benmärgsblaster) efter 2 cykler av induktionskemoterapi b. Patienter som uppnår morfologisk remission men förblir MRD+ efter ≥2 cykler av induktionskemoterapi, ELLER

3. Ph+ recidiverande eller refraktär B-cell ALL som är intolerant mot eller har misslyckats med en behandling som innehåller tyrosinkinashämmare.

ii. Patienter med tidigare eller aktuell historia av CNS3-sjukdom* kommer endast att vara berättigade om CNS-sjukdomen svarar på terapi (vid infusion måste uppfylla kriterierna i avsnitt 5.2) 1. *CNS-sjukdomsdefinitioner70:

a. CNS1 - inga blaster sett på cytocentrifug (CNS-negativ); b. CNS2 - totalt antal kärnceller <5x106/L, men blaster sett på cytocentrifug; c. CNS3 - totalt antal kärnceller 5x106/L med blaster på cytocentrifug och/eller tecken på CNS-leukemi (dvs. kranialnerv pares).

b. Kohort B (CLL) i. Patienter måste ha återfall/refraktär sjukdom efter minst 2 tidigare linjer med lämplig behandling, OCH ii. Patienter måste tidigare ha fått eller vara intoleranta mot en godkänd BTK-hämmare och venetoclax; såvida inte en BTK-hämmare eller venetoclax är kontraindicerad.

c. Kohort B (NHL)- Med en av följande diagnoser: i. Diffust stort B-cellslymfom

1. Patienter med någon av följande histologier:

   1. Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), NOS

   i. Germinalt centrum B-cell typ ii. Aktiverad B-cell typ b. Primär kutan DLBCL, ben typ c. Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom d. ALK+ stort B-cellslymfom e. Höggradigt B-cellslymfom, med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang (dvs. "Dubbel eller trippelträff") f. Höggradigt B-cellslymfom, NOS

2. Patienter måste ha fått återfall efter, eller inte vara berättigade till, tidigare CAR T-cellsterapi och uppfylla något av följande kriterier:

   1. Återfall/refraktär sjukdom efter minst 2 tidigare linjer av lämplig behandling och är inte kvalificerade för autolog stamcellstransplantation eller kommersiell CAR T-cellsterapi.
   2. Återfall/refraktär sjukdom efter autolog SCT.
   3. Återfall/refraktär sjukdom efter allogen SCT. ii. Storcellstransformation av CLL (Richters transformation)

1. Patienterna måste vara primära refraktära eller ha fått minst en tidigare behandlingslinje.

iii. Follikulärt lymfom 1. Patienter som har fått minst 2 tidigare behandlingslinjer med lämplig terapi (inte inklusive monoklonal antikroppsbehandling med monoklonala antikroppar) OCH 2. Fortskridande inom 2 år efter andra eller högre behandlingslinje. iv. Mantelcellslymfom

1. Patienter måste antingen ha misslyckats eller inte vara berättigade till standardvård Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) eller annan CAR T-cellsprodukt som undersöks; och

2. Patienter måste också uppfylla något av följande kriterier:

   1. Återfall/refraktär sjukdom efter minst 2 tidigare rader av lämplig behandling, inklusive en BTK-hämmare. Behandling med monoklonala antikroppar med enstaka medel räknas inte in i tidigare behandlingslinjer.
   2. Återfall/refraktär sjukdom efter tidigare autolog SCT.
   3. Återfall/refraktär sjukdom efter tidigare allogen SCT..

Exklusions kriterier:

1. Aktiv hepatit B, aktiv hepatit C eller annan aktiv, okontrollerad infektion.
2. Klass III/IV kardiovaskulär funktionsnedsättning enligt New York Heart Association Classification.
3. Kliniskt uppenbar arytmi eller arytmier som inte är stabila vid medicinsk behandling inom två veckor efter det att läkare och utredare har bekräftat kvalificeringen.
4. Aktiv akut eller kronisk GVHD som kräver systemisk terapi.
5. Beroende av systemiska steroider eller immunsuppressiva läkemedel. För ytterligare information om användning av steroider och immunsuppressiva läkemedel.
6. Mottagande av immunkontrollpunktshämmare inom 4 månader innan läkare-utredare bekräftelse på behörighet.
7. CNS3-sjukdom som är progressiv vid behandling eller med CNS-parenkymala lesioner.
8. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
9. Patienter med en känd historia eller tidigare diagnos av optisk neurit eller annan immunologisk eller inflammatorisk sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet, och som inte är relaterad till deras cancer eller tidigare cancerbehandling.
10. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv behandling motsvarande ≥ 10 mg prednison. Patienter med autoimmuna neurologiska sjukdomar (som MS) kommer att exkluderas.