Cellule T allogeniche programmate modificate con CRISPR progettate per esprimere il recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 (PACE CART19) in pazienti con leucemia e linfoma CD19+ recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato

2. Documentazione dell'espressione di CD19 su cellule maligne

   un. ALL/CLL: Al momento della ricaduta più recente b. NHL: entro 6 mesi dalla conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore, a condizione che non sia intervenuta alcuna terapia diretta contro il CD19 dalla conferma dell'espressione. I risultati al di fuori di questa finestra possono essere utilizzati, se non esiste un sito tumorale accessibile e il soggetto non ha ricevuto una terapia diretta contro il CD19 da quando è stata confermata l'espressione del CD19.

3. I pazienti con malattia recidivante dopo un precedente SCT autologo o allogenico devono soddisfare i seguenti criteri:

   un. Non hanno GVHD attiva e non richiedono immunosoppressione b. Sono trascorsi più di 6 mesi dal trapianto al momento della conferma di idoneità medico-ricercatore

4. Adeguata funzione d'organo definita come:

   1. Creatinina ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3 volte il limite superiore del range normale
   3. Bilirubina diretta ≤2,0 mg/dl, a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert (≤3,0 mg/dl)
   4. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1, ossigeno al polso > 92% in aria ambiente e DLCO ≥ 40% (corretto per l'anemia)
   5. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 40% confermata da ECHO/MUGA
5. Evidenza di malattia attiva. Ciò potrebbe includere la malattia circolante nel sangue, la malattia nel midollo osseo secondo la morfologia standard (o mediante test MRD per i pazienti con LLA) o la malattia misurabile secondo i criteri di Lugano (pazienti con NHL).
6. Età maschile o femminile ≥ 18 anni.
7. ECOG Performance Status che è 0 o 1.
8. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili.

9. Criteri specifici della malattia:

   un. Coorte A i. Pazienti con LLA a cellule B recidivante o refrattaria che soddisfa uno dei seguenti criteri:

1. LLA a cellule B recidivante o refrattaria con 2a o maggiore recidiva o refrattaria al 1o salvataggio come definito da:

   un. Malattia ricorrente nel sangue o nel midollo osseo identificata morfologicamente, mediante immunoistochimica o mediante citometria a flusso.

   b. I pazienti con solo recidiva extramidollare (senza coinvolgimento del midollo osseo) saranno idonei se la risposta alla malattia può essere valutata radiograficamente, OPPURE

2. LLA a cellule B refrattaria come definita da:

   un. Mancato raggiungimento della remissione (<5% blasti midollari) dopo 2 cicli di chemioterapia di induzione b. Pazienti che raggiungono la remissione morfologica ma rimangono MRD+ dopo ≥2 cicli di chemioterapia di induzione, OPPURE

3. LLA a cellule B Ph+ recidivante o refrattaria che è intollerante o che ha fallito una terapia contenente un inibitore della tirosin-chinasi.

ii. I pazienti con anamnesi precedente o attuale di malattia del SNC3* saranno eleggibili solo se la malattia del SNC risponde alla terapia (all'infusione, devono soddisfare i criteri della Sezione 5.2) 1. *Definizioni di malattia del SNC70:

un. CNS1 - nessuna esplosione vista su citocentrifuga (CNS negativo); b. CNS2 - conteggio totale delle cellule nucleate <5x106/L, ma blasti osservati alla citocentrifuga; c. CNS3 - conta totale delle cellule nucleate 5x106/L con blasti alla citocentrifuga e/o segni di leucemia del SNC (es. paralisi dei nervi cranici).

b. Coorte B (LLC) i. I pazienti devono avere una malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata, E ii. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza o essere intolleranti a un inibitore BTK e venetoclax approvati; a meno che un inibitore di BTK o venetoclax non sia controindicato.

c. Coorte B (NHL)- Con una delle seguenti diagnosi: i. Linfoma diffuso a grandi cellule B

1. Pazienti con una delle seguenti istologie:

   1. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS

   io. Cellule B del centro germinale di tipo ii. Linfociti B attivati ​​di tipo b. DLBCL cutaneo primario, gamba tipo c. Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timico) d. Linfoma ALK+ a grandi cellule B e. Linfoma a cellule B di alto grado, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 (es. "Doppio o triplo colpo") f. Linfoma a cellule B di alto grado, NAS

2. I pazienti devono aver avuto una ricaduta dopo, o non essere idonei per, una precedente terapia con cellule CAR T e soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata e non idonei al trapianto autologo di cellule staminali o alla terapia con cellule CAR T commerciale.
   2. Recidiva/malattia refrattaria dopo SCT autologo.
   3. Malattia recidivante/refrattaria dopo SCT allogenico. ii. Trasformazione a grandi cellule della LLC (trasformazione di Richter)

1. I pazienti devono essere refrattari primari o aver ricevuto almeno 1 linea di trattamento precedente.

iii. Linfoma follicolare 1. Pazienti che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente), E 2. Progressione entro 2 anni dopo la seconda o superiore linea di terapia. iv. Linfoma mantellare

1. I pazienti devono aver fallito o non essere idonei per lo standard di cura Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) o altro prodotto sperimentale a base di cellule CAR T; e

2. I pazienti devono inoltre soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata, incluso un inibitore BTK. La terapia con anticorpi monoclonali ad agente singolo non conta per le precedenti linee di terapia.
   2. Malattia recidivante/refrattaria dopo precedente SCT autologo.
   3. Malattia recidivante/refrattaria dopo precedente SCT allogenico..

Criteri di esclusione:

1. Epatite B attiva, epatite C attiva o altra infezione attiva non controllata.
2. Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.
3. Aritmia o aritmie clinicamente evidenti che non sono stabili alla gestione medica entro due settimane dalla conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.
4. GVHD attiva acuta o cronica che richiede una terapia sistemica.
5. Dipendenza da steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori. Per ulteriori dettagli sull'uso di steroidi e farmaci immunosoppressori.
6. Ricezione di inibitori del checkpoint immunitario entro 4 mesi prima della conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.
7. Malattia del SNC3 che è progressiva durante la terapia o con lesioni parenchimali del SNC.
8. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
9. Pazienti con una storia nota o una diagnosi precedente di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale e non correlata al loro cancro o precedente trattamento del cancro.
10. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunosoppressivo sistemico equivalente a ≥ 10 mg di prednisone. Saranno esclusi i pazienti con malattie neurologiche autoimmuni (come la SM).